Особенности клеточного иммунитета и регенерации при алкогольном фиброзе печени

Цель. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных алкогольным фиброзом печени (АФП).

Материалы и методы. В исследование были включены 62 больных АФП; 15 пациентов, злоупотребляющих алкоголем, без фиброза печени и 20 условно здоровых доноров. В образцах лизированной периферической крови методом проточной цитометрии определяли число клеток, несущих поверхностные маркеры.

Результаты. У больных АФП на терминальных стадиях (ст.) фиброза регистрировалась значительная лимфопения с изменением состава основных субпопуляций лимфоцитов относительно значений условно здоровых доноров и группы сравнения. Выявленное нами в крови больных АФП с терминальными (III–IV) ст. заболевания снижение (относительно контроля и группы сравнения) относительного числа наивных (TN) и Т-лимфоцитов центральной памяти (ТСМ), ассоциированное с ростом количества эффекторных клеток (TEM и TEMRA), позволяет нам предположить у этой категории больных факт прямой дифференцировки лимфоцитов TN и ТСМ в эффекторные (TEM и TEMRA), что может усугублять течение тканедеструктивного процесса за счет высокой биоцидной активности последних. Повышенный уровень гемопоэтических (CD34 и CD133) клеток в периферической крови на начальных и умеренных (I–II) ст. фиброза (относительно контроля и группы сравнения) может быть обусловлен персистирующим воспалением в паренхиме печени и нарастающим дисбалансом между процессами ее повреждения и репаративными возможностями. Тогда как снижение их количества на терминальных ст. фиброза может свидетельствовать о нарастающей декомпенсации и истощении регенераторного потенциала организма на финальных этапах дегенеративного процесса.

Заключение. В целом полученные данные демонстрируют новые аспекты иммунной регуляции процессов фиброгенеза при хроническом алкоголизме

1. World Health Organization. World Health Report 2011: Global status report on alcohol and health. Switzerland, 2011: 286.

2. Celli R., Zhang X. Pathology of аlcoholic liver disease. Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2014; 2(2): 103–109. DOI: 10.14218/JCTH.2014.00010.

3. Miller A.M., Horiguchi N., Jeong W.I., Radaeva S., Gao B. Molecular mechanisms of alcoholic liver disease: innate immunity and cytokines. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2011; 35 (5): 787–793. DOI: 10.1111/j.1530-0277.2010.01399.x.

4. Robinson M.W., Harmon C., O’Farrelly C. Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cellular and Molecular Immunology. 2016; 13 (3): 267–276. DOI: 10.1038/cmi.2016.3.

5. Barr T., Helms C., Grant K. Messaoudi I. Opposing effects of alcohol on the immune system. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2016; 65: 242–251. DOI: org/10.1016/j.pnpbp.2015.09.001.

6. Curtis B.J., Zahs A., Kovacs E.J. Epigenetic targets for reversing immune defects caused by alcohol exposure. Alcohol. Res. 2013; 35 (1): 97–113.

7. Кремер Н.Ш. Высшая математика для ýкономистов. М.: Юнити, 2004: 472.

8. Laso F.J., Almeida J., Torres E., Vaquero J.M., Marcos M., Orfao A. Chronic alcohol consumption is associated with an increased cytotoxic profile of circulating lymphocytes that may be related with the development of liver injury. Alcohol Clin. Exp. Res. 2010; 34 (5): 876–885. DOI: org/10.1111/j.1530-0277.2010.01160.x.

9. Газатова Н.Д., Юрова К.А., Гаврилов Д.В., Литвинова Л.С. Алкоголь и иммунитет. Гены и Клетки. 2018; 13 (1): 47–55.

10. Pasala S., Barr T., Messaoudi I. Impact of аlcohol аbuse on the аdaptive immune system. Alcohol. Res. 2015; 37 (2): 185–197.

11. Matos L.C., Batista P., Monteiro N., Ribeiro J., Cipriano M.A., Henriques P., Fernando G. Carvalho A. Lymphocyte subsets in alcoholic liver disease. World Journal of Hepatology. 2013; 5 (2): 46–55. DOI: 10.4254/wjh.v5.i2.46.

12. Lombardo L., Capaldi A., Poccardi G., Vineis P. Peripheral blood CD3 and CD4 T-lymphocyte reduction correlates with severity of liver cirrhosis. Int. J. Clin. Lab. Res. 1995; 25: 153–156.

13. Naude C.E., Bouic P., Senekal M., Kidd M., Ferrett H.L., Fein G., Carey P.D. Lymphocyte measures in treatment-naпve 13-15-year old adolescents with alcohol use disorders. Alcohol. 2011; 45: 507–514. DOI: 10.1016/j.alcohol.2011.02.307.

14. Arosa F.A., Porto G., Cabeda J.M., Lacerda R., Resende D., Cruz E., Cardoso C., Fonseca M., Simхes C., Rodrigues P. Expansions of CD8+CD28- and CD8+TcRVbeta5.2+ T cells in peripheral blood of heavy alcohol drinkers. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 519–527. DOI: 10.1111/j.1530-0277.2000.tb02020.x.

15. Zaldivar Fujigaki J.L., Arroyo Valerio A.G., Lуpez Alvarenga J.C., Gutiérrez Reyes E.G., Kershenobich D., Hernández Ruiz J. Alterations in аctivation, сytotoxic сapacity and trafficking profile of peripheral CD8 T-cells in young adult binge drinkers. PLoS One. 2015; 10 (7): e0132521. DOI: 10.1371/journal.pone.0132521.

16. Kaech S.M., Cui W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T-cell differentiation. Nat. Rev. Immunol. 2012; 12 (11): 749–761.

17. Safadi R., Ohta M., Alvarez C.E., Fiel M.I., Bansal M., Mehal W.Z., Friedman S.L. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin – 10 from hepatocytes. Gastroenterology. 2004; 127 (3): 870–882. DOI: 10.1038/nri3307.

18. Karim S., Liaskou E., Hadley S., Youster J., Faint J., Adams D.H., Lalor P.F. An in vitro model of human acute ethanol exposure that incorporates CXCR3 – and CXCR4-dependent recruitment of immune cells. Toxicol. Sci. 2013; 132 (1): 131–141. DOI: 10.1093/toxsci/kfs337.

19. Szuster-Ciesielska A., Daniluk J., Bojarska-Junak A. Apoptosis of blood mononuclear cells in alcoholic liver cirrhosis. The influence of in vitro ethanol treatment and zinc supplementation. Toxicology. 2005; 212 (2–3): 124–134. DOI: 10.1016/j.tox.2005.04.009.

20. Muhanna N., Doron S., Wald O., Horani A., Eid A., Pappo O., Friedman S.L., Safadi R. Activation of hepatic stellate cells after phagocytosis of lymphocytes: a novel pathway of fibrogenesis. Hepatology (Baltimore, Md). 2008; 48 (3): 963–977. DOI: 10.1002/hep.22413.

21. Couzigou P., Vincendeau P., Fleury B., Richard-Molard B., Pierron A., Bergeron J.L., Bezian J.H., Amouretti M., Bйraud C. Changes in circulating lymphocyte subsets in alcoholic hepatopathies. Respective role of alcohol, hepatocellular insufficiency and malnutrition. Gastroenterol. Clin. Biol. 1984; 8 (12): 915–919.

22. Matsuki F., Saegusa J., Miyamoto Y., Misaki K., Kumagai S., Morinobu A. CD45RA-Foxp3(high) activated/ effector regulatory T cells in the CCR7+ CD45RA–CD27+ CD28+central memory subset are decreased in peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 438 (4): 778–783. DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.120.

23. Bhargava P. Novel therapies for memory cells in autoimmune diseases. Clin. Exp. Immunol. 2015; 180 (3): 353–360. DOI: 10.1111/cei.12602.

24. Zhang H., Meadows G.G. Chronic alcohol consumption in mice increases the proportion of peripheral memory T-cells by homeostatic proliferation. Journal of Leukocyte Biology. 2005; 78 (5): 1070–1080.

25. Min B., Foucras G., Meier-Schellersheim M., Paul, W.E. Spontaneous proliferation, a response of naive CD4 T cells determined by the diversity of the memory cell repertoire. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101 (11): 3874–3879.

26. Chou J.P., Effros R.B. T-cell replicative senescence in human aging. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (9): 1680–1698.

27. Appay V., Sauce D.. Naive T-cells: the crux of cellular immune aging? Exp. Gerontol. 2014; 54: 90–93. DOI: 10.1016/j.exger.2014.01.003.

28. Peng H., Wisse E., Tian Z. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity. Cell Mol. Immunol. 2016; 13(3): 328–336. DOI: 10.1038/cmi.2015.96.

29. Zhou J., Meadows G.G. Alcohol consumption decreases IL-2-induced NF b kappaB activity in enriched NK cells from C57BL/6 mice. Toxicol. Sci. 2003; 73 (1): 72–79.

30. Jeong W.I., Park O., Gao B. Abrogation of the antifibrotic effects of natural killer cells/interferon-gamma contributes to alcohol acceleration of liver fibrosis. Gastroenterology. 2008; 134 (1): 248–258. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.09.034.

31. Zhang F., Little A., Zhang H. Chronic alcohol consumption inhibits peripheral NK cell development and maturation by decreasing the availability of IL-15. J. Leukoc. Biol. 2017; 101 (4): 1015–1027. DOI: 10.1189/jlb.1A0716-298RR.

32. Jeong W.I., Gao B. Innate immunity and alcoholic liver fibrosis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 23 (1): 112–118. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2007.05274.x.

33. Pan H.N., Sun R., Jaruga B., Hong F., Kim W.H., Gao B. Chronic ethanol consumption inhibits hepatic natural killer cell activity and accelerates murine cytomegalovirus-induced hepatitis. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2006; 30 (9): 1615–1623.

34. Zeiser R., Sarantopoulos S., Blazar B. R. B-cell targeting in chronic graft-versus-host disease. Blood. 2018; 131 (13): 1399–1405. DOI: 10.1182/blood-2017-11-784017.

35. Wang H., Zhou H., Mahler S., Chervenak R., Wolcott M. Alcohol Affects the Late Differentiation of Progenitor B Cells. Alcohol and Alcoholism (Oxford, Oxfordshire). 2011; 46 (1): 26–32. DOI: 10.1093/alcalc/agq076.

36. Serreze D.V., Chapman H.D., Varnum D.S., Hanson M.S., Reifsnyder P.C., Richard S.D., Fleming S.A., Leiter E.H., Shultz L.D. B lymphocytes are essential for the initiation of T-cell –mediated autoimmune diabetes: analysis of a new “speed congenic” stock of NOD. Ig mu null mice. J. Exp. Med. 1996; 184 (5): 2049–2053.

37. Chan O.T., Madaio M.P., Shlomchik M.J. B cells are required for lupus nephritis in the polygenic, Fas—intact MRL model of systemic autoimmunity. J. Immunol. 1999; 163 (7): 3592–3596.

38. Novobrantseva T.I., Majeau G.R., Amatucci A., Kogan S., Brenner I., Casola S., Mark J. Shlomchik, Koteliansky, Hochman P.S., Ibraghimov A. Attenuated liver fibrosis in the absence of B-cells. Journal of Clinical Investigation. 2005; 115 (11): 3072–3082.

39. Lizier M., Castelli A., Montagna C., Lucchini F., Vezzoni P., Faggioli F. Cell fusion in the liver, revisited. World J. Hepatol. 2018; 10 (2): 213–221. DOI: 10.4254/wjh.v10.i2.213.

40. Körbling M., Katz R.L., Khanna A., Ruifrok A.C., Rondon G., Albitar M., Champlin R.E., Estrov Z. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral – blood stem cells. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (10): 738–746.

41. Abdellatif H. Circulating CD34+ hematopoietic stem/ progenitor cells paralleled with level of viremia in patients chronically infected with hepatitis B virus. Regen Med. Res. 2018. 6: 1. DOI: 10.1051/rmr/170005.

42. Бурганова Г.Р., Абдулхаков С.Р., Гумерова А.А., Газизов И.М., Йылмаз Т.С., Титова М.А., Одинцова А.Х., Кундакчян Г.Г., Фаррахов А.З., Киясов А.П. CD34, α-SMA и BCL-2 как маркеры ýффективности трансплантации аутологичных геыопоýтических стволовых клеток больным алкогольным циррозом печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; 9: 16–22.

43. Salama H., Zekri A.R., Bahnassy A.A., Medhat E., Halim H.A., Ahmed O.S., Mohamed G., Al Alim S.A., Sherif G.M. Autologous CD34+ and CD133+ stem cells transplantation in patients with end stage liver disease. World J. Gastroenterol. 2010; 16 (42): 5297–5305.

44. Kwak K.-A., Cho H.-J., Yang J.-Y., Park Y.-S. Current Perspectives Regarding Stem Cell-Based Therapy for Liver Cirrhosis. Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2018; ID 4197857: 19. DOI: 10.1155/2018/4197857.