Роль эпителиальных клеток в патогенезе атопии

Цель. Исследование механизмов развития атопии и построение модели иммунопатогенеза атопических заболеваний.

Материалы и методы. Определение поверхностных рецепторов лимфоцитов периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой и атопическим дерматитом с помощью моноклональных антител методом непрямой иммунофлуоресценции. Также у больных атопической бронхиальной астмой с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени оценивали экспрессию генов, кодирующих toll-подобные рецепторы (TLRs) TLR2, TLR4 и TLR9 клетками воздухоносного эпителия, а методом иммуноферментного анализа определяли содержание цитокинов TSLP, IL-33, IL-4 и TGFβ (eBioscience) в смывах с воздухоносных путей.

Результаты. При обострении атопических заболеваний в лимфоцитах периферической крови развивается интенсивный активационный процесс с нарушением активационного апоптоза лимфоцитов, направленный на образование плазматических клеток, способных развивать интенсивный синтез IgE. Для поиска сигналов, которые могли бы объяснить механизм перестройки В-клеточного звена иммунной системы при атопии, исследовали клетки эпителия воздухоносных путей у группы больных атопической бронхиальной астмой и обнаружили увеличение экспрессии генов, кодирующих TLR2, TLR4, TLR9 в 6,3 и 2,5 раза соответственно. Вместе с повышенной экспрессией генов TLRs у больных с бронхиальной астмой выявлено повышенное содержание цитокинов TSLP и IL-33, секретируемых эпителиальными клетками воздухоносных путей. Эти цитокины обладают иммунорегуляторным действием – активируют антигенпрезентирующие функции, формируют Th2-тип иммунного ответа, способствуют выработке цитокинов (IL-4, IL-9, IL-13) и обусловливают развитие аллергического типа воспаления.

Заключение. Мы предполагаем, что основным звеном патогенеза атопических заболеваний является нарушение взаимодействия TLRs с соответствующими лигандами, вызванное спонтанной димеризацией TLRs под влиянием малонового диальдегида. Поступление медленно метаболизирующихся димеров TLRs в клетки эпителия является сигналом для активации генома, что ведет к синтезу аллергических цитокинов IL-33 и TSLP. Таким образом, главный путь иммунопатогенеза атопических заболеваний представляет патологическое функциональное взаимодействие эпителиальных клеток и В-лимфоцитов периферической крови.

1. Hammad H., Chieppa M., Perros F., Willart M.A., Germain R.N., Lambrecht B.N. House dust mite allergen induces asthma via Toll-like receptor 4 triggering of airway structural cells. Nat. Med. 2009; 15 (4): 410–416. DOI: 10.1038/nm.1946.

2. Ребриков Д.В. (ред.). NSG. Высокопроизводительное секвенирование. М.: БИНОМ, 2014: 234.

3. Sánchez-Zauco N., Del Rio-Navarro B., Gallardo-Casas C., Del Rio-Chivardi J., Muriel-Vizcaino R., Rivera-Pazos C., Huerta-Yepez S., Cruz-Lуpez M., Maldonado-Bernal C. High expression of Toll-like receptors 2 and 9 and Th1/ Th2 cytokines profile in obese asthmatic children. Allergy Asthma Proc. 2014; 35 (3): 34–41. DOI: 10.2500/aap.2014.35.3749.

4. Tsybikov N.N., Petrisheva I., Fefelova E.V., Kuznik B., Magen E. Expression of TLR2 and TLR4 on peripheral blood monocytes during exacerbation of atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2015; 36 (6): e140–145. DOI: 10.2500/aap.2015.36.3901.

5. Ruprecht C.R., Lanzavecchia A. Toll-like receptor stimulation as a third signal required for activation of human naive B cells. Eur. J. Immunol. 2006; 36 (4): 810–816.

6. Manjarrez-Orduсo N., Moreno-Garcнa M.E., Fink K., Santos-Argumedo L. CD38 cross-linking enhances TLR-induced B cell proliferation but decreases IgM plasma cell differentiation. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (2): 358–367.

7. Cayrol C., Girard J.P. IL-33: an alarmin cytokine with crucial roles in innate immunity, inflammation and allergy. Curr. Opin. Immunol. 2014; 31: 31–37. DOI: 10.1016/j.coi.2014.09.004.

8. Poryadin G.V., Zhuravleva N.E., Salmasi J.M., Kazimirsky A.N., Semenova L.Y., Polner S.A., Chervinskaya T.A. Immunological mechanisms of recovery from an acute stage in patients with atopic bronchial asthma. Russ. J. Immunol. 2002; 7 (3): 259–264 (in Russ.).

9. Салмаси Ж.М., Порядин Г.В., Алиева З.О., Казимирский А.Н. Характеристика поверхностных рецепторов лимфоцитов крови больных атопическим дерматитом. Аллергология и иммунология. 2004; 5 (1) 54–70.

10. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Семенова Л.Ю. Иммунопатогенез формирования атопических заболеваний. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (4): 233–241.

11. Polumuri S.K., Jayakar G.G., Shirey K.A., Roberts Z.J., Perkins D.J., Pitha P.M., Vogel S.N. Transcriptional regulation of murine IL-33 by TLR and non-TLR agonists. J. Immunol. 2012; 189 (1): 50–60. DOI: 10.4049/jimmunol.1003554.

12. Li B., Sun M., Gao F., Liu W., Yang Y., Liu H., Cheng Y., Liu C., Cai J. Up-regulated expression of miR- 23a/b targeted the pro-apoptotic Fas in radiation-induced thymic lymphoma. Cell Physiol. Biochem. 2013; 32 (6): 1729–1740. DOI: 10.1159/000356607.

13. Futamura K., Orihara K., Hashimoto N., Morita H., Fukuda S., Sagara H., Matsumoto K., Tomita Y., Saito H., Matsuda A. beta2-Adrenoceptor agonists enhance cytokine-induced release of thymic stromal lymphopoietin by lung tissue cells. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010; 152 (4): 353–361. DOI: 10.1159/000288288.

14. Into T., Horie T., Inomata M., Gohda J., Inoue J.I., Murakami Y., Niida S. Basal autophagy prevents autoactivation or enhancement of inflammatory signals by targeting monomeric MyD88. Sci. Rep. 2017; Apr. 21, 7 (1): 1009. DOI: 10.1038/s41598-017-01246-w.

15. Nikolić J., Nešić A., Čavić M., Đorđević N., Anđelković U., Atanasković-Marković M., Drakulić B., Gavrović-Jankulović M. Effect of malondialdehyde on the ovalbumin structure and its interactions with T84 epithelial cells. Biochim. Biophys. Acta. 2017; Feb. 1861 (2): 126–134. DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.11.021.

16. Kazimirskii A.N., Poryadin G.V., Salmasi Z.M., Semenova L.Y. Endogenous Regulators of the Immune System (sCD100, Malonic Dialdehyde, and Arginase). Bull. Exp. Biol. Med. 2018; Mar. 164 (5): 693–700. DOI: 10.1007/s10517-018-4061-6.