Экспериментальные модели дерматологических заболеваниий

В статье представлен анализ экспериментальных моделей атопического дерматита, псориаза, кожных проявлений аутоиммунных системных заболеваний соединительной ткани, буллезных дерматозов. Описаны экспериментальные модели, отражающие различные стадии и типы атопического дерматита, позволяющие исследовать патогенез заболевания. Атопический дерматит может развиваться спонтанно, у мышей инбредной линии Nc/Nga существуют модели атопического дерматита, вызываемые введением аллергенов, моноклональных IgE либо при эпикутантной сенсибилизации, когда имитируется дисфункция дермального барьера. Генетически модифицированные модели атопического дерматита – трансгенные и нокаутные мыши – удобны для изучения стадийности заболевания, роли цитокинов, антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов в патогенезе. Показано, что модели псориаза, полученные методами генной инженерии, наиболее удобны для исследования роли специфических факторов или определенного вида клеток в развитии заболевания. У трансгенных мышей происходит повышение экспрессии молекул адгезии, цитокинов, факторов транскрипции и медиаторов воспаления как в кератиноцитах, так и в клетках иммунной системы, что позволяет выявить их роль в патогенезе псориаза. Описаны варианты моделей кожных проявлений системных аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, буллезных дерматозов с генетическими изменениями и без применения генетических модификаций. Каждая модель отражает те или иные особенности патогенеза и клинической картины, комплексное их использование позволит наиболее эффективно исследовать механизмы развития атопического дерматита, псориаза, поражений кожи при системных аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани, буллезных дерматозах, способствуя созданию современных эффективных методов лечения. 

1. Wagner E.F., Schonthaler H.B., Guinea-Viniegra J., Tschachler E. Psoriasis: what we have learned from mouse Models. Nat. Rev. Rheumatol. 2010; 6 (12): 704–714. DOI: 10.1038/nrrheum.2010.157.

2. Wang H.X., Hemler M.E. Novel impact of EWI2, CD9, and CD81 on TGF-β signaling in melanoma. Mol. Cell. Oncol. 2015; 2 (1): e1030536. DOI: 10.1080/23723556.2015.1030536.

3. Miyamoto D., Sottoa M.N., Otania C.S.V., Fukumoria L.M.I., Pereiraa N.V., Santia C.G., Marutaa C.W., BurnierJrb M.N.N., Rebeisa M.M., Aokia V. Increased serum levels of vascular endothelial growth factor in pemphigus foliaceus patients with erythroderma. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2016; 31 (2): 333–336. DOI: 10.1111/jdv.13905.

4. Samochocki Z., Bogaczewicz J., Sysa-Jezdrzejowska A., McCauliffe D.P., Kontny E., Wozniacka A. Expression of vascular endothelial growth factor and other cytokines in atopic dermatitis, and correlation with clinical features. Int. J. Dermatol. 2015; 55 (3): e141–146. DOI: 10.1111/ ijd.13132.

5. Bjerre R.D., Bandier J., Skov L., Engstrand L., Johansen J.D. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: a systematic review. Br. J. Dermatol. 2017; 177 (5): 1272–1278. DOI: 10.1111/bjd.15390.

6. Casset A., Mari A., Purohit A., Resch Y., Weghofer M., Ferrara R., Thomas W.R., Alessandri C., Chen K.W., de Blay F., Valenta R., Vrtala S. Varying allergen composition and content affects the in vivo allergenic activity of commercial Dermatophagoidespteronyssinus extracts. Int. Arch. Allergy. Immunol. 2012; 159 (3): 253–262. DOI: 10.1159/000337654.

7. Matsuoka H., Maki N., Yoshida S., Arai M., Wang J., Oikawa Y., Ikeda T., Hirota N., Nakagawa H., Ishii A. A mouse model of the atopic eczema / dermatitis syndrome by repeated application of a crude extract of house-dust mite Dermatophagoidesfarinae. Allergy. 2003; 58 (2): 139–145. DOI: 10.1034/j.1398-9995.2003.23790.x.

8. Laouini D., Alenius H., Bryce P., Oettgen H., Tsitsikov E., Geha R.S. IL-10 is critical for Th2 responses in a murine model of allergic dermatitis. J. Clin. Invest. 2003; 112 (7): 1058–1066. DOI: 10.1172/JCI18246.

9. Martel B.C., Lovato P., Bäumer W. et al. Translational Animal Models of Atopic Dermatitis for Preclinical Studies. Yale. J. Biol. Med. 2017; 90 (3): 389–402.

10. Shi V.Y., Bao L., Chan L.S. Inflammation-driven dermal lymphangiogenesis in atopic dermatitis is associated with CD11b+ macrophage recruitment and VEGF-C up-regulation in the IL-4-transgenic mouse model. Microcirculation. 2012; 19 (7): 567–579. DOI: 10.1111/j.1549-8719.2012.00189. x.

11. Kawasaki H., Nagao K., Kubo A., Hata T., Shimizu A., Mizuno H., Yamada T., Amagai M. Altered stratum corneum barrier and enhanced percutaneous immune responses in filaggrin-null mice. J. Allergy. Clin. Immunol. 2012; 129 (6): 1538–1546. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.01.068.

12. Gunschmann C., Chiticariu E., Garg B., Hiz M.M., Mostmans Y., Wehner M., Scharfenberger L. Transgenic mouse technology in skin biology: inducible gene knockout in mice. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (7): 1–4. DOI: 10.1038/jid.2014.213.

13. Yonekawa H., Takada T., Shitara H., Taya C., Matsushima Y., Matsuoka K., Kikkawand Y. Mouse Models for Atopic Dermatitis Developed in Japan. Tokyo: Atopic Dermatitis, 2012: 2–20. DOI: 10.5772/26084.

14. Bae C.J., Shim S.B., Jee S.W., Lee S.H., Kim M.R., Lee J.W., Lee C.K., Hwang D.Y. IL-6, VEGF, KC and RANTES are a major cause of a high irritant dermatitis to phthalic anhydride in C57BL/6 inbred mice. Allergol. Int. 2010; 59 (4): 389–397. DOI: 10.2332/allergolint.10-OA-0207.

15. Zheng T., Oh M.H., Oh S.Y., Schroeder J.T., Glick A.B., Zhu Z. Transgenic expression of interleukin-13 in the skin induces a pruritic dermatitis and skin remodeling. J. Invest. Dermatol. 2009; 129 (3): 742–751. DOI: 10.1038/jid.2008.295.

16. Yoo J., Omori M., Gyarmati D., Zhou B., Aye T., Brewer A., Comeau M.R., Campbell D.J., Ziegler S.F. Spontaneous atopic dermatitis in mice expressing an inducible thymic stromal lymphopoietin transgene specifically in the skin. J. Exp. Med. 2005; 202 (4): 541–549. DOI: 10.1084/jem.20041503.

17. Dumortier A., Durham A.D., Di Piazza M., Vauclair S., Koch U., Ferrand G., Ferrero I., Demehri S., Song L.L., Farr A.G., Leonard W.J., Kopan R., Miele L., Hohl D., Finke D., Radtke F. Atopic dermatitis-like disease and associated lethal myeloproliferative disorder arise from loss of Notch signaling in the murine skin. PLoS One. 2010; 5 (2): e9258. DOI: 10.1371/journal.pone.0009258.

18. Tellkamp F., Benhadou F., Bremer J., Gnarra M., Knuver J., chaffenrath S., Vorhagen S. Transgenic mouse technology in skin biology: generation of knockin mice. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (12): 1–3. DOI: 10.1038/jid.2014.434.

19. Zhang P., Wu M.X. A clinical review of phototherapy for psoriasis. Lasers. Med. Sci. 2018; 33 (1): 173–180. DOI: 10.1007/s10103-017-2360-1.

20. HogenEsch H., Sola M., Stearns T.M., Silva K.A., Kennedy V.E., Sundberg J.P. Angiogenesis in the skin of SHARPIN-deficient mice with chronic proliferative dermatitis. Exp. Mol. Pathol. 2016; 101 (3): 303–307. DOI: 10.1016/j.yexmp.2016.05.015.

21. Varricchi G., Granata F., Loffredo S., Genovese A., Marone G. Angiogenesis and lymphangiogenesis in inflammatory skin disorders. J. Am. Acad. Dermatol. 2015; 73 (1): 144–153. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.03.041.

22. Wong L.S., Otsuka A., Yamamoto Y., Nonomura Y., Nakashima C., Honda T., Dainichi T., Kitoh A., Nakajima S., Hirakawa S., Miyachi Y., Kabashima K. Vascular endothelial growth factor partially induces pruritus via epidermal hyperinnervation in imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in mice. J. Dermatol. Sci. 2016; 83 (2): 148–151. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.04.008.

23. Wang X., Sun J., Hu J. IMQ Induced K14-VEGF Mouse: A Stable and Long-Term Mouse Model of Psoriasis-Like Inflammation. PLoS One. 2015; 10 (12): e0145498. DOI: 10.1371/journal.pone.0145498.

24. Cohn M. Sourcebook of Models for Biomedical Research; Springer Science & Business Media: Berlin/Heidelberg, 2008: 9–33.

25. Bocheńska K., Smolińska E., Moskot M., Jakóbkiewicz-Banecka J., Gabig-Cimińska M. Models in the Research Process of Psoriasis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 (12): е2514. DOI: 10.3390/ijms18122514.

26. Gudjonsson J.E., Johnston A., Dyson M., Valdimarsson H., Elder J.T. Mouse models of psoriasis. J. Investig. Dermatol. 2007; 127 (6): 1292–1308. DOI: 10.1038/sj.jid.5700807.

27. Schon M.P. Animal models of psoriasis: A critical appraisal. Exp. Dermatol. 2008; 17 (8): 703–712. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2008.00751.x.

28. Danilenko D.M. Review paper: Preclinical models of psoriasis. Vet. Pathol. 2008; 45 (4): 563–575. DOI: 10.1354/ vp.45-4-563.

29. Shepherd J., Little M.C., Nicklin M.J. Psoriasis-like cutaneous inflammation in mice lacking interleukin-1 receptor antagonist. J. Investig. Dermatol. 2004; 122 (3): 665–669. DOI: 10.1111/ j.0022-202X.2004.22305.х. 30. Jean J., Pouliot R. In vivo and in vitro Models of Psoriasis. Laval: Tissue Engineering, 2010: 1–26. DOI: 10.5772/8582.

30. Wang H., Peters T., Sindrilaru A., Scharffetter-Kochanek K. Key role of macrophages in the pathogenesis of cd18 hypomorphic murine model of psoriasis. J. Investig. Dermatol. 2009; 129 (5): 1100–1114. DOI: 10.1038/jid.2009.43.

31. Croxford A.L., Karbach S., Kurschus F.C., Wörtge S., Nikolaev A., Yogev N., Klebow S., Schüler R., Reissig S., Piotrowski C., Brylla E., Bechmann I., Scheller J., Rose-John S., Thomas Wunderlich F., Münzel T., von Stebut E., Waisman A. Il-6 regulates neutrophil microabscess formation in il-17a-driven psoriasiform lesions. J. Investig. Dermatol. 2014; 134 (3): 728–735. DOI: 10.1038/jid.2013.404.

32. Johnston A., Fritz Y., Dawes S.M., Diaconu D., AlAttar P.M., Guzman A.M., Chen C.S., Fu W., Gudjonsson J.E., McCormick T.S., Ward N.L. Keratinocyte overexpression of il-17c promotes psoriasiform skin inflammation. J. Immunol. 2013; 190 (5): 2252–2262. DOI: 10.4049/jimmunol.1201505.

33. Swindell W.R., Johnston A., Carbajal S., Han G., Wohn C., Lu J., Xing X., Nair R.P., Voorhees J.J., Elder J.T., Wang X.J., Sano S., Prens E.P., DiGiovanni J., Pittelkow M.R., Ward N.L., Gudjonsson J.E. Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis. PLoS One. 2011; 6 (4): e18266. DOI: 10.1371/journal.pone.0018266.

34. Sferra R., Fargnoli M.C., Corbelli E., Pellegrini C., Peris K., Gaudio E., Vetuschi, A. Immunopathogenesis of psoriasis: a possible role of TGFbeta/Smads pathway. Ital. J. Anat. Embryol. 2014; 119 (3): 277–285.

35. Zenz R., Eferl R., Kenner L., Florin L., Hummerich L., Mehic D., Scheuch H., Angel P., Tschachler E., Wagner E.F. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of jun proteins. Nature. 2005; 437 (7057): 369–375. DOI: 10.1038/nature03963.

36. Jean J., Pouliot R. In vivo and in vitro models of psoriasis. London: In Tissue Engineering, 2010: 359–382.

37. Cantatore F.P., Maruotti N., Corrado A., Ribatti D. Angiogenesis dysregulation in the pathogenesis of systemic Sclerosis. Biomed Res. Int. 2017; 2017: 5345673. DOI: 10.1155/2017/5345673.

38. Varricchi G., Granata F., Loffredo S., Genovese A., Marone G. Angiogenesis and lymphangiogenesis in inflam matory skin disorders. J. Am. Acad. Dermatol. 2015; 73 (1): 144–153. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.03.041.

39. Vaia M., Petrosino S., De Filippis D., Negro L., Guarino A., Carnuccio R., Di Marzo V., Iuvone T. Palmitoylethanolamide reduces inflammation and itch in a mouse model of contact allergic dermatitis. Eur. J. Pharmacol. 2016; 791: 669–674. DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.10.005.

40. Furukawa F., Yoshimasu T. Animal models of spontaneous and drug-induced cutaneous lupus erythematosus. Autoimmun. Rev. 2005; 4 (6): 345–350. DOI: 10.1016/j.autrev.2005.01.006.

41. Otten J.V., Hashimoto T., Hertl M., Payne A.S., Sitaru C. Molecular diagnosis in autoimmune skin blistering conditions. Curr. Mol. Med. 2014; 14 (1): 69–95. DOI: 10.2174/15665240113136660079.

42. Miyamoto D., Sottoa M.N., Otania C.S.V., Fukumoria L.M.I., Pereiraa N.V., Santia C.G., Marutaa C.W., BurnierJrb M.N.N., Rebeisa M.M., Aokia V. Increased serum levels of vascular endothelial growth factor in pemphigus foliaceus patients with erythroderma. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (2): 333–336. DOI: 10.1111/jdv.13905.

43. Amber K.T., Murrell D.F., Schmidt E., Joly P., Borradori L. Autoimmune Subepidermal Bullous Diseases of the Skin and Mucosae: Clinical Features, Diagnosis, and Management. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2018; 54 (1): 26–51. DOI: 10.1007/s12016-017-8633-4.

44. Schulze K., Galichet A., Sayar B.S., Scothern A., Hoald D., Zymann H., Siffert M., Zenhäusern D., Bolli R., Koch P.J., Garrod D., Suter M.M., Müller E.J. An adult passive transfer mouse model to study desmoglein 3 signaling in pemphigus vulgaris. J. Invest. Dermatol. 2012; 132 (2): 346–355. DOI: 10.1038/jid.2011.299.

45. Hanakawa Y., Amagai M., Shirakata Y., Yahata Y., Tokumaru S., Yamasaki K., Tohyama M., Sayama K., Hashimoto K. Differential effects of desmoglein 1 and desmoglein 3 on desmosome formation. J. Invest. Dermatol. 2002; 119 (6): 1231–1236. DOI: 10.1046/j.1523-1747.2002.19648. x.

46. Kasperkiewicz M., Sadik C.D., Bieber K., Ibrahim S.M., Manz R.A., Schmidt E., Zillikens D., Ludwig R.J. Epidermolysis Bullosa Acquisita: From Pathophysiology to Novel Therapeutic Options. J. Invest. Dermatol. 2016; 136 (1): 24–33. DOI: 10.1038/JID.2015.356.

47. Chen M., Doostan A., Bandyopadhyay P., Remington J., Wang X., Hou Y., Liu Z., Woodley D.T. The cartilage matrix protein subdomain of type VII collagen is pathogenic for epidermolysis bullosa acquisita. Am. J. Pathol. 2007; 170 (6): 2009–2018. DOI: 10.2353/ajpath.2007.061212.

48. Natsuga K., Nishie W., Shinkuma S., Ujiie H., Nishimura M., Sawamura D., Shimizu H. Antibodies to pathogenic epitopes on type XVII collagen cause skin fragility in a complement-dependent and -independent manner. J. Immunol. 2012; 188 (11): 5792–5799. DOI: 10.4049/jimmunol.1003402.

49. Li Q., Ujiie H., Shibaki A., Wang G., Moriuchi R., Qiao H.J., Morioka H., Shinkuma S., Natsuga K., Long H.A., Nishie W., Shimizu H. Human IgG1 monoclonal antibody against human collagen 17 noncollagenous 16A domain induces blisters via complement activation in experimental bullous pemphigoid model. J. Immunol. 2010; 185 (12): 7746–7755. DOI: 10.4049/jimmunol.1000667.