Диагностический потенциал кишечной микробиоты при болезни Паркинсона

Введение. В настоящий момент ведется активная работа по поиску биомаркеров болезни Паркинсона
(БП), в частности для проведения ранней диагностики данного заболевания. Одним из потенциальных источников биомаркеров является кишечная микробиота, изменения в составе которой при БП
активно изучаются.

Целью данной работы является идентификация микробиотных биомаркеров БП с оцененной точностью диагностики, в том числе и дифференциальной, относительно других неврологических заболеваний для пациентов российской популяции.

Материалы и методы. В исследование было включено 192 метагеномных профиля кишечной
микробиоты, полученных в результате ампликонного секвенирования бактериальной 16S рРНК от
пациентов с болезнью Паркинсона (n = 93), лиц контрольной группы (n = 66) и другими неврологи-
ческими заболеваниями (n = 33). Для создания классифицирующих моделей использовали наивный
байесовский классификатор, искусственную нейронную сеть, машину опорных векторов, обобщенную линейную модель и регрессию методом частичных наименьших квадратов.

Результаты. Оптимальные показатели классификации пациентов по составу кишечной микробиоты
на валидационной выборке (чувствительность 91,30%, специфичность 91,67% при точности в
91,49%) продемонстрировал наивный байесовский алгоритм при использовании представленности
микроорганизмов родов Christensenella, Methanobrevibacter, Leuconostoc, Enterococcus, Catabacter,
Desulfovibrio, Sphingomonas, Yokenella, Atopobium, Fusicatenibacter, Cloacibacillus, Bulleidia, Acetanaerobacterium и Staphylococcus в качестве предикторов.

Выводы. Информация о таксономическом составе кишечной микробиоты может быть использована
для проведения дифференциальной диагностики болезни Паркинсона.

1. Goetze O., Wieczorek J., Mueller T., Przuntek H., Schmidt W.E., Woitalla D. Impaired gastric emptying of a solid test meal in patients with Parkinson’s disease using 13C-sodium octanoate breath test. Neuroscience Letters. 2005; 375 (3): 170–173. DOI: 10.1016/j.neulet.2004.11.007.

2. Braak H., Ghebremedhin E., Rьb U., Bratzke H., Del Tredici K. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell and Tissue Research. 2004; 318 (1): 121–134. DOI: 10.1007/s00441-004-0956-9.

3. Patrascu O., Beguet-Crespel F., Marinelli L., Le Chatelier E., Abraham A.L., Leclerc M., Klopp C., Terrapon N., Henrissat B., Blottiиre H.M., Dorй J. A fibrolytic potential in the human ileum mucosal microbiota revealed by functional metagenomic. Scientific Reports. 2017; 7: 40248. DOI: 10.1038/srep40248.

4. Fischbach M.A., Segre J.A. Signaling in host-associated microbial communities. Cell. 2016; 164 (6): 1288–1300. DOI: 10.1016/j.cell.2016.02.037.

5. Stiemsma L.T., Reynolds L.A., Turvey S.E., Finlay B.B. The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. ImmunoTargets and Therapy. 2015; 4: 143. DOI: 10.2147/ITT.S61528.

6. Li J., Zhao F., Wang Y., Chen J., Tao J., Tian G., Wu S., Liu W., Cui Q., Geng B., Zhang W. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017; 5 (1): 14. DOI: 10.1186/s40168-016-0222-x.

7. Unger M.M., Mцller J.C., Mankel K., Eggert K.M., Bohne K., Bodden M., Stiasny-Kolster K., Kann P.H., Mayer G., Tebbe J.J., Oertel W.H. Postprandial ghrelin response is reduced in patients with Parkinson’s disease and idiopathic REM sleep behaviour disorder: a peripheral biomarker for early Parkinson’s disease? Journal of Neurology. 2011; 258 (6): 982–990. DOI: 10.1007/s00415-010-5864-1.

8. Hill-Burns E.M., Debelius J.W., Morton J.T., Wissemann W.T., Lewis M.R., Wallen Z.D., Peddada S.D., Factor S.A., Molho E., Zabetian C.P., Knight R. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome. Movement Disorders. 2017; 32 (5): 739–749.

9. Scheperjans F., Aho V., Pereira P.A., Koskinen K., Paulin L., Pekkonen E., Haapaniemi E., Kaakkola S., Eerola-Rautio J., Pohja M., Kinnunen E. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Movement Disorders. 2015 March 1; 30 (3): 350–358. DOI: 10.1002/mds.26069.

10. Keshavarzian A., Green S.J., Engen P.A., Voigt R.M., Naqib A., Forsyth C.B., Mutlu E., Shannon K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2015; 30 (10): 1351–1360. DOI: 10.1002/mds.26307.

11. Hopfner F., Kьnstner A., Mьller S.H., Kьnzel S., Zeuner K.E., Margraf N.G., Deuschl G., Baines J.F., Kuhlenbдumer G. Gut microbiota in Parkinson disease in a northern German cohort. Brain Research. 2017; 1667: 41–45. DOI: 10.1016/j.brainres.2017.04.019.

12. Bedarf J.R., Hildebrand F., Coelho L.P., Sunagawa S., Bahram M., Goeser F., Bork P., Wullner D.U. Functional implications of microbial and viral gut metagenome changes in early stage L-DOPA-naпve Parkinson’s disease patients. Genome Medicine. 2017; 9 (1): 39. DOI: 10.1186/s13073-017-0428-y.

13. Tyakht A.V., Kostryukova E.S., Popenko A.S., Belenikin M.S., Pavlenko A.V., Larin A.K., Karpova I.Y., Selezneva O.V., Semashko T.A., Ospanova E.A., Babenko V.V. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nature Communications. 2013; 4: 2469. DOI: 10.1038/ncomms3469.

14. Dobbin Kevin K., Simon Richard M. Optimally splitting cases for training and testing high dimensional classifiers. BMC Medical Genomics. 2011; 4: 31. DOI: 10.1186/1755-8794-4-31.

15. Петров В.А., Салтыкова И.В., Жукова И.А., Алифирова В.М., Жукова Н.Г., Дорофеева Ю.Б., Тяхт А.В., Коварский Б.А., Алексеев Д.Г., Кострюкова Е.С., Миронова Ю.С., Ижболдина О.П., Никитина М.А., Перевозчикова Т.В., Файт Е.А., Бабенко В.В., Вахитова М.Т., Говорун В.М., Сазонов А.Э. Исследование микробиоты кишечника при болезни Паркинсона. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016; 162 (12): 700–703.

16. Петров В.А., Алифирова В.М., Салтыкова И.В., Жукова И.А., Жукова Н.Г., Дорофеева Ю.Б., Тяхт А.В., Алтухов И.А., Кострюкова Е.С., Титова М.А., Миронова Ю.С., Ижболдина О.П., Никитина М.А., Перевозчикова Т.В., Файт Е.А., Сазонов А.Э. Сравнительный анализ кишечной микробиоты при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях. Бюллетень сибирской медицины. 2016; 15 (5): 113–125. DOI: 10.20538/1682-0363-2016-5-113-125.

17. Caporaso J.G., Kuczynski J., Stombaugh J., Bittinger K., Bushman F.D., Costello E.K., Fierer N., Pena A.G., Goodrich J.K., Gordon J.I., Huttley G.A. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nature Methods. 2010; 7 (5): 335–336. DOI: 10.1038/nmeth.f.303.

18. Ritari J., Salojдrvi J., Lahti L., de Vos W.M. Improved taxonomic assignment of human intestinal 16S rRNA sequences by a dedicated reference database. BMC Genomics. 2015; 16: 1056. DOI: 10.1186/s12864-015-2265-y.

19. DeSantis T.Z., Hugenholtz P., Larsen N., Rojas M., Brodie E.L., Keller K., Huber T., Dalevi D., Hu P., Andersen G.L. Greengenes, a chimera-checked 16S rRNA gene database and workbench compatible with ARB. Applied and Environmental Microbiology. 2006; 72 (7): 5069–5072. DOI: 10.1128/AEM.03006-05.

20. R Core Team (2016). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL: https://www.R-project.org.

21. Lozupone C., Knight R. UniFrac: a new phylogenetic method for comparing microbial communities. Applied and Environmental Microbiology. 2005 Dec.; 71 (12):

22. –8235. DOI: 10.1128/AEM.71.12.8228-8235.2005.

23. Paulson J.N., Stine O.C., Bravo H.C., Pop M. Differential abundance analysis for microbial marker-gene surveys. Nature Methods. 2013; 10 (12): 1200–1202. DOI: 10.1038/nmeth.2658.

24. Oksanen J., Blanchet F.G., Kindt R., Legendre P., Minchin P.R., O’hara R.B., Simpson G.L., Solymos P., Stevens M.H., Wagner H., Oksanen M.J. Package ‘vegan’. Community Ecology Package, version. 2013; 2 (9): 1–295.

25. Kuhn M. Caret package. Journal of Statistical Software. 2008; 28 (5): 1–26.

26. Braak H., de Vos R.A., Bohl J., Del Tredici K. Gastric a-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neuroscience Letters. 2006; 396 (1): 67–72. DOI: 10.1016/j.neulet.2005.11.012.

27. Pasolli E., Truong D.T., Malik F., Waldron L., Segata N. Machine learning meta-analysis of large metagenomics datasets: tools and biological insights. PLoS Computational Biology. 2016; 12 (7): e1004977. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004977.

28. Hand D.J., Yu K. Idiot’s Bayes – not so stupid after all? International Statistical Review. 2001; 69 (3): 385–398. DOI: 10.1111/j.1751-5823.2001.tb00465.x.