Взаимосвязь полиморфизма CYP2C19*17 с показателями эффективности и безопасности диазепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя

Цель исследования – изучение взаимосвязи полиморфизма гена CYP2C19 с показателями
эффективности и безопасности диазепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя для
снижения риска развития дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и
фармакорезистентности.

Материалы и методы. Исследование проведено на 30 русских пациентах мужского пола (средний
возраст – (44,6 ± 10,4) года) с установленным диагнозом синдрома отмены алкоголя. Пациенты
с целью терапии аффекта тревоги, страха и эмоциональной напряженности в рамках синдрома
отмены алкоголя получали в течение 5 сут диазепам в форме раствора для внутримышечных и внутривенных инъекций в дозировке 30 мг/сут. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллель-специфической гибридизацией. Оценка
эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки
выраженности НЛР: международной шкалы оценки тяжести синдрома отмены алкоголя CIWA-Ar,
визуально-аналоговой шкалы оценки влечения к алкоголю, шкалы оценки побочного действия.

Результаты. Установлены различия в показателе эффективности терапии у пациентов с разными
генотипами по полиморфному маркеру -806C>T гена CYP2C19: (CC) –12,0 [–15,0; –8,0], (CT + TT)
–7,0 [–14,0; –5,0], p = 0,001. Баллы по шкале UKU, с помощью которой оценивалась безопасность,
также различались: (CC) 8,0 [6,0; 12,0], (CT + TT) 6,0 [6,0; 12,0], p = 0,006.

Заключение. Показано, что полиморфизм гена CYP2C19 может быть связан с показателями
эффективности и безопасности терапии диазепамом у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Это
необходимо учитывать при назначении данного лекарственного средства таким пациентам с целью
снижения риска развития нежелательных реакций и фармакорезистентности.

1. Fukasawa T., Suzuki A., Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines. J. Clin. Pharm. Ther. 2007; 32 (4): 333–341.

2. Sachdeva A., Choudhary M., Chandra M. Alcohol Withdrawal Syndrome: Benzodiazepines and Beyond. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 (9): VE01–VE07. DOI: 10.7860/JCDR/2015/13407.6538.

3. Benedict N.J., Wong A., Cassidy E., Lohr B.R., Pizon A.F., Smithburger P.L., Falcione B.A., Kirisci L., Kane-Gill S.L. Predictors of resistant alcohol withdrawal (RAW): A retrospective case-control study. Drug Alcohol. Depend. 2018; 192: 303–308. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2018.08.017.

4. Hack J.B., Hoffman R.S., Nelson L.S. Resistant alcohol withdrawal: does an unexpectedly large sedative requirement identify these patients early? J. Med. Toxicol. 2006; 2 (2): 55–60.

5. Sarff M., Gold J.A. Alcohol withdrawal syndromes in the intensive care unit. Crit. Care Med. 2010; (9 Supp l): 494–501.

6. Gold J.A., Rimal B., Nolan A., Nelson L.S. A strategy of escalating doses of benzodiazepines and phenobarbital administration reduces the need for mechanical ventilation in delirium tremens. Crit. Care Med. 2007; 35 (3): 724–730.

7. Bird R.D., Makela E.H.. Alcohol withdrawal: what is the benzodiazepine of choice? Ann. Pharmacother. 1994; 28 (1): 67–71.

8. Weintraub S.J. Diazepam in the treatment of moderate to severe alcohol withdrawal. CNS Drugs. 2017; 31 (2): 87–95. DOI: 10.1007/s40263-016-0403-y.

9. Calcaterra N.E., Barrow J.C. Classics in chemical neuroscience: diazepam (valium). ACS Chem. Neurosci. 2014; 5 (4): 253–260. DOI: 10.1007/s40263-016-0403-y.

10. Andersson T., Miners J.O., Veronese M.E., Birkett D.J. Diazepam metabolism by human liver microsomes is mediated by both S-mephenytoin hydroxylase and CYP3A isoforms. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 38(2): 131–137.

11. Jung F., Richardson T.H., Raucy J.L., Johnson E.F. Diazepam metabolism by cDNA-expressed human 2C P450s: identification of P4502C18 and P4502C19 as low K(M) diazepam N-demethylases. Drug Metab. Dispos. 1997; 25(2): 133–139.

12. Oneda B., Crettol S., Jaquenoud Sirot E., Bochud M., Ansermot N., Eap C.B. The P450 oxidoreductase genotype is associated with CYP3A activity in vivo as measured by the midazolam phenotyping test. Pharmacogenet. Genomics. 2009; 19 (11): 877–883. DOI: 10.1097/ FPC.0b013e32833225e7.

13. Fukasawa T., Yasui-Furukori N., Suzuki A., Inoue Y., Tateishi T., Otani K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of etizolam are influenced by polymorphic CYP2C19 activity. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005; 61 (11): 791–795.

14. Lepper E.R., Baker S.D., Permenter M., Ries N., van Schaik R.H., Schenk P.W., Price D.K, Ahn D., Smith N.F., Cusatis G., Ingersoll R.G., Bates S.E., Mathijssen R.H., Verweij J., Figg W.D., Sparreboom A. Effect of common CYP3A4 and CYP3A5 variants on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 3A phenotyping probe midazolam in cancer patients. Clin. Cancer Res. 2005; 11 (20): 7398–7404.

15. Yang T.J., Shou M., Korzekwa K.R., Gonzalez F.J., Gelboin H.V., Yang S.K. Role of cDNA-expressed human cytochromes P450 in the metabolism of diazepam. Biochem. Pharmacol. 1998; 55 (6): 889–896.

16. Jose M., Mathaiyan J., Kattimani S., Adithan S., Chandrasekaran A. Role of CYP2C19 gene polymorphism in acute alcohol withdrawal treatment with loading dose of diazepam in a South Indian population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2016; 72 (7): 807–812. DOI: 10.1007/s00228-016-2061-x.

17. Kranzler HR, Edenberg HJ. Pharmacogenetics of alcohol and alcohol dependence treatment. Curr. Pharm. Des. 2010; 16 (19): 2141–2148.

18. Nuss M.A., Elnicki D.M., Dunsworth T.S., Makela E.H. Utilizing CIWA-Ar to assess use of benzodiazepines in patients vulnerable to alcohol withdrawal syndrome. W. V. Med. J. 2004; 100 (1): 21–25.

19. Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., Dencker S.J., Elgen K. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1987; 334: 1–100.

20. Zastrozhin M.S., Sychev D.A., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Kalle E.G., Markov D.D., Smirnov V.V., Rybitskaya M.V., Savchenko L.M., Bryun E.A. The effect of CYP3A5 genetic polymorphism on the efficacy and safety of haloperidol in patients with alcohol addiction. Narcology. 2016; 15 (12): 42–46.

21. Zastrozhin M.S., Grishina E., Ryzhikova K.A., Smirnov V.V., Savchenko L.M., Bryun E.A., Sychev D.A. The influence of CYP3A5 polymorphisms on haloperidol treatment in patients with alcohol addiction. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2018; (11): 1–5. DOI: 10.2147/PGPM.S144503.

22. Zastrozhin M.S., Antonenko A.P., Sorokin A.S., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Shipitsyn V.V., Ivanov A.V., Skryabin V.Yu., Savchenko L.M., Koporov S.G., Bryun E.A., Sychev D.A. Effect of CYP3A activity on the efficacy and safety of Phenazepam in patients with anxiety disorders comrbid with alcohol addiction. Narcology. 2018; 17 (11): 28–36.

23. Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A., Esakova A.P., Sorokin A.S., Gushchina Yu.Sh., Sannikova N.V. Correlation between the CYP3A4 activity and the efficacy and safety profiles of haloperidol in patients with alcohol addiction during the exacerbation of craving. Psychiatry, Ðsychotherapy and Ñlinical Ðsychology. 2016; 1 (23): 91–97.

24. Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A., Gushchina Yu.Sh., Matis O.A., Nechaev M.O., Naumova A.G. The effect of carbamazepine on the activity of isoenzyme P460 3A4 in alcohol addicted patients. Experimental and Ñlinical Ðharmacology. 2016; 79 (10): 18–21.

25. Zastrozhin M.S., Sychev D.A., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Kalle E.G., Markov D.D., Smirnov V.V., Rybitskaya M.V., Savchenko L.M., Bryun E.A. The effect of CYP3A5 genetic polymorphism on the efficacy and safety profiles of haloperidol in alcohol addicted patients. Narcolog. 2016; 15 (12): 42–46.

26. Zastrozhin M.S., Grishina E.A., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A. Correlation between the ABCB1 genetic polymorphism and the efficacy and safety profiles of haloperidol in patients with craving to alcohol. Experimental and Ñlinical Ðharmacology. 2015; (78): 24–25.

27. Zastrozhin M.S., Bryun E.A., Skryabin V.Y., Sychev D.A., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Mirzaev K.B., Markov D.D., Snalina N.E., Savchenko L.M., Miroshnichenko I.I., Baymeeva N.V., Smirnov V.V., Nosikova P.G. Genotyping and phenotyping of CYP2D6 and CYP3A isoenzymes in patients with alcohol use disorder: correlation with haloperidol plasma concentration. Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2017; 32 (3): 129–136. DOI: 10.1515/dmpt-2017-0021.

28. Zastrozhin M.S., Lepakhin V.K., Sychev D.A., Grishina E.A., Smirnov V.V., Savchenko L.M., Bryun E.A., Sorokin A.S., Naumova A.G., Ivanyuk A.V. Pharmacogenetic aspects of the efficacy and safety profiles of haloperidol in patients with addictive disorders. Molecular Ìedicine. 2016; 14 (6): 27–34.

29. Zastrozhin M.S., Ryzhikova K.A., Mirzaev K.B., Sozaeva Zh.A., Grishina E.A., Sychev D.A., Savchenko L.M., Gushchina Yu.Sh., Pakhomov S.R. Correlation between the ABCB1 genetic polymorphism and the eeicacy and safety profiles of haloperidol in patients with craving to alcohol. Annals of the Russian Àcademy of Ìedical Sciences. 2017; 21 (1): 42–50. DOI: 10.22363/2313-0245-2017-21-1-42-50.

30. Zastrozhin M.S., Savchenko L.M., Bryun E.A., Brodyansky V.M., Kibitov A.O., Skryabin V.Y., Grishina E.A., Ivashchenko D.V., Ryzhikova K.A., Sychev D.A. Pharmacodynamic genetic polymorphisms affect adverse drug reactions of haloperidol in patients with alcohol-use disorder. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2017; 10: 209–215. DOI: 10.2147/PGPM.S140700.