Роль рецептора эпидермального фактора роста EGFR в эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных тройным негативным раком молочной железы

Актуальность. Выявление предсказательных молекулярных маркеров тройного негативного рака молочной железы позволит оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и определить оптимальные подходы к прогнозированию течения заболевания.

Цель исследования. Изучить взаимосвязь экспрессии рецептора эпидермального фактора роста EGFR и полиморфных вариантов его гена с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных тройным негативным раком молочной железы.

Материалы и методы. В исследование включены 70 пациенток с тройным негативным раком молочной железы, получавших 2–4 курса НАХТ по схеме FAC или CAX. Оценка эффективности НАХТ проводилась по шкале RECIST. Уровень экспрессии EGFR в опухоли до и после НАХТ оценивался иммуногистохимическим методом. Анализ полиморфных вариантов гена EGFR в локусах rs2227983 и rs1468727 проведен с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Выявлено, что в процессе НАХТ уровень экспрессии EGFR в опухоли значимо снижается (p = 0,000). Показано, что достижение объективного клинического и полного патоморфологического ответа опухоли ассоциировано с низким уровнем экспрессии EGFR (p = 0,007 и p = 0,000 соответственно). Отсутствие эффективного ответа на НАХТ у больных тройным негативным раком молочной железы связано с носительством мутантных генотипов EGFRCC в локусе rs1468727 (p = 0,042). Кроме того, среди пациентов, несущих мутантный вариант гена EGFRCC, чаще встречаются опухоли с высокой экспрессией EGFR по сравнению с больными, имеющими дикий вариант EGFRTT (p = 0,047).

Заключение. Уровень экспрессии EGFR в опухоли и полиморфные варианты его гена в локусе rs1468727 могут рассматриваться в качестве потенциальных молекулярных маркеров с предсказательной значимостью в отношении эффективности НАХТ у больных тройным негативным раком молочной железы.

1. De Ruijter T.C., Veeck J., de Hoon J.P., van Engeland M., Tjan-Heijnen V.C. Characteristics of triple-negative breast cancer. Clin. Oncol. 2011; 137 (2): 183–192. DOI: 10.1007/s00432-010-0957-x.

2. Wahba H.A., El-Hadaad H.A. Current approaches in treatment of triple-negative breast cancer. Cancer Biol. Med. 2015; 12 (2): 106–116. DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0030.

3. Oualla K., El-Zawahry H.M., Arun B., Reuben J.M., Woodward W.A., Gamal El-Din H., Lim B., Mellas N., Ueno N.T., Fouad T.M. Novel therapeutic strategies in the treatment of triple-negative breast cancer. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017; 9 (7): 493–511. DOI: 10.1177/1758834017711380.

4. Voduc K.D., Cheang M.C., Tyldesley S., Gelmon K., Nielsen T.O., Kennecke H. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (10): 1684–1691. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.9284.

5. Cortazar P., Zhang L., Untch M., Mehta K., Costantino J.P., Wolmark N., Bonnefoi H., Cameron D., Gianni L., Valagussa P., Swain S.M., Prowell T., Loibl S., Wickerham D.L., Bogaerts J., Baselga J., Perou C., Blumenthal G., Blohmer J., Mamounas E.P., Bergh J., Semiglazov V., Justice R., Eidtmann H., Paik S., Piccart M., Sridhara R., Fasching P.A., Slaets L., Tang S., Gerber B., Geyer C.E. Jr., Pazdur R., Ditsch N., Rastogi P., Eiermann W., von Minckwitz G. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014; 384 (9938): 164–172. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.

6. Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Ann. Rev. Med. 2011; 62: 233–247. DOI: 10.1146/annurev-med-070909-182917.

7. Chong K., Subramanian A., Sharma A., Mokbel K. Measuring IGF-1, ER-α and EGFR expression can predict tamoxifen-resistance in ER-positive breast cancer. Anticancer Res. 2011; 31 (1):23–32.

8. Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Завьялова М.В., Паталяк С.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. Взаимосвязь компонентов EGFR/PI3K/AKT-сигнального пути с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2018; 5 (3): 40–50. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-3-40-50.

9. Tischkowitz M., Brunet J.S., Begin L.R., Huntsman D.G., Cheang M.C., Akslen L.A., Nielsen T.O., Foulkes W.D. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer. BMC Cancer. 2007; 7: 134. DOI: 10.1186/1471-2407-7-134.

10. Park H.S., Jang M.H., Kim E.J., Kim H.J., Lee H.J., Kim Y.J., Kim J.H., Kang E., Kim S.W., Kim I.A., Park S.Y. High EGFR gene copy number predicts poor outcome in triple-negative breast cancer. Mod. Pathol. 2014; 27 (9): 1212–1222. DOI: 10.1038/modpathol.2013.251.

11. Zhang M., Zhang X., Zhao S., Wang Y., Di W., Zhao G., Yang M., Zhang Q. Prognostic value of survivin and EGFR protein expression in triple-negative breast cancer (TNBC) patients. Target Oncol. 2014; 9 (4): 349–357. DOI: 10.1007/s11523-013-0300-y.

12. Yue Y., Astvatsaturyan K., Cui X., Zhang X., Fraass B., Bose S. Stratification of prognosis of triple-negative breast cancer patients using combinatorial biomarkers. PLoS One. 2016; 11 (3): e0149661. DOI: 10.1371/journal.pone.0149661.

13. Abdelrahman A.E., Rashed H.E., Abdelgawad M., Abdelhamid M. Prognostic impact of EGFR and cytokeratin 5/6 immunohistochemical expression in triple-negative breast cancer. Ann. Diagn. Pathol. 2017; 28: 43–53. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.01.009.

14. Foidart P., Yip C., Radermacher J., Blacher S., Lienard M., Montero-Ruiz L., Maquoi E., Montaudon E., Château-Joubert S., Collignon J., Coibion M., Jossa V., Marangoni E., Noël A., Sounni N.E., Jerusalem G. Expression of MT4-MMP, EGFR, and RB in triple-negative breast cancer strongly sensitizes tumors to erlotinib and palbociclib combination therapy. Clin. Cancer Res. 2019; 25 (6): 1838–1850. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1880.

15. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. M.: Медицина, 1977: 327.

16. Van Reesema L.L.S., Zheleva V., Winston J.S., Jansen R.J., O’Connor C.F., Isbell A.J., Bian M., Qin R., Bassett P.T., Hinson V.J., Dorsch K.A., Kirby B.W., van Sciver R.E., Tang-Tan A.M., Harden E.A., Chang D.Z., Allen C.A., Perry R.R., Hoefer R.A., Tang A.H. SIAH and EGFR, two RAS pathway biomarkers, are highly prognostic in locally advanced and metastatic breast cancer. EBioMedicine. 2016; 11: 183–198. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.014.

17. Tang Y., Zhu L., Li Y., Ji J., Li J., Yuan F., Wang D., Chen W., Huang O., Chen X., Wu J., Shen K., Loo W.T., Chow L.W. Overexpression of epithelial growth factor receptor (EGFR) predicts better response to neo-adjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer. J. Transl. Med. 2012; 10 (1): S4. DOI: 10.1186/1479-5876-10-S1-S4.

18. Li B., Zhao W., Li J., Yan M., Xie Z., Zhu Y., Chen C., Jin T. Effect of epidermal growth factor receptor gene polymorphisms on prognosis inglioma patients. Oncotarget. 2016; 7(39): 63054–63064. DOI: 10.18632/oncotarget.10666.

19. Wang X., Zhang H., Wang D., Li X. Association of genetic polymorphisms of EGFR with glioma in a Chinese population. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2015; 19 (1): 59–62. DOI:10.1089/gtmb.2014.0228.