Макрофаги как регуляторы гомеостаза миокарда после его ишемического повреждения в условиях применения аллогенного биоматериала

Ведение. Макрофаги как клетки-эффекторы играют ключевую роль в инициации воспалительного процесса, предопределяют выраженность постинфарктного кардиосклероза. Популяция этих клеток является гетерогенной и представлена преимущественно М1 и М2 фенотипами. Аллогенный биоматериал аллоплант (БМА) резорбируется макрофагами, продукты резорбции влияют на их способность регулировать клеточные взаимодействия.

Цель. Раскрыть особенности постинфарктного заживления миокарда после введения БМА. Оценить динамику изменения численности макрофагов и c-kit+-клеток.

Материалы и методы. Экспериментальные исследования были проведены на 100 самцах крыс линии Вистар массой 0,18–0,25 кг. Всем животным была проведена коронароокклюзия верхней трети левой нисходящей коронарной артерии. В опытной группе сразу после стенозирования артерии в ее бассейн интрамиокардиально вводили суспензию, содержащую 12 мг БМА. Использовали гистологические, электронно-микроскопические, иммуногистохимические (CD 68, c-kit, Timp-2), морфометрические и статистические методы исследования. Забор сердец проводили через 3, 7, 14, 30, 45 сут.

Результаты. В опытной группе течение воспалительного процесса характеризовалось наступлением ранней пролиферативной стадии, в то время как в контрольной развивался колликвационный некроз. Группы характеризовались различной степенью выраженности макрофагальной реакции. Число CD68+-клеток в реактивной зоне в контрольной группе было больше, чем у опытной группы. Напротив, в опытной группе выявлены БМА-индуцированные макрофаги мезенхимного происхождения, а численность c-kit+-клеток была значительно больше, чем в контроле. Спустя 45 сут индекс площади рубца в опытной группе был статистически значимо меньше, чем в контроле.

Заключение. БМА в условиях острого ишемического поражения миокарда оказывал гистопротекторный эффект за счет ингибирования миграции макрофагов и индукции клеточного кардиомиогенеза.

1. Muldashev E.R., Muslimov S.A., Musina L.A., Nigmatullin R.T., Lebedeva A.I., Shangina O.R., Khasanov R.A. The role of macrophages in the tissues regeneration stimulated by the biomaterials. Cell Tissue Bank. 2005; 6 (2): 99–107. DOI: 10.1007S10561-004-5805-2.

2. Лебедева А.И., Муслимов С.А., Гареев Е.М., Щербаков Д.А. Морфологические особенности макрофагов и их цитокинового профиля в регенерации скелетной мышечной ткани при пластике аллогенным губчатым биоматериалом. Цитокины и воспаление. 2015; 14 (1): 27–33.

3. Афанасьев С.А., Кондратьева Д.С., Лебедева А.И., Муслимов С.А., Попов С.В. Функциональное состояние миокарда после использования аллогенного бесклеточного материала для стимуляции его регенеративных возможностей при экспериментальном инфаркте. Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (3): 71–75.

4. Лебедева А.И., Муслимов С.А., Мусина Л.А. Морфологические аспекты регенеративного потенциала ишемически поврежденного миокарда после применения аллогенного биоматериала. Биомедицина. 2016; 2: 32–44.

5. Лебедева А.И. Аллогенный губчатый биоматериал – индуктор миосателлитоцитов в поврежденной скелетной мышце. Успехи современной биологии. 2016; 136 (3): 276–284.

6. Гомбожапова А.Э., Роговская Ю.В., Ребенкова М.С., Кжышковская Ю.Г., Рябов В.В. CD68 и стабилин-1 позитивные макрофаги в постинфарктной регенерации миокарда. Российский кардиологический журнал. 2017. 11 (151): 56–61.

7. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль-2с; 2010: 358.

8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера; 2002: 312.

9. Лебедева А.И. Аллогенный губчатый биоматериал – ингибитор фиброза поврежденной скелетной мышечной ткани. Российский биотерапевтический журнал. 2014; 13 (4): 37–44.

10. Лебедева А.И., Муслимов С.А., Мусина Л.А., Гареев Е.М. Роль резидентных макрофагов в регенерации скелетной мышечной ткани, индуцированной биоматериалом Аллоплант. Биомедицина. 2014; 2: 43–50.

11. Tsujioka H., Imanishi T., Ikejima H., Kuroi A., Takarada S., Tanimoto T., Kitabata H., Okochi K., Arita Y., Ishibashi K., Komukai K., Kataiwa H., Nakamura N., Hirata K., Tanaka A., Akasaka T. Impact of heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets on myocardial salvage in patients with primary acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54 (2): 130–138. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.04.021.

12. Panizzi P., Swirski F.K., Figueiredo J.L., Waterman P., Sosnovik D.E., Aikawa E. et al. Impaired infarct healing in atherosclerotic mice with Ly-6C(hi) monocytosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55 (1): 1629–1638. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.08.089.

13. Лебедева А.И., Муслимов С.А., Гареев Е.М., Попов С.В., Афанасьев С.А., Кондратьева Д.С. Экспрессия металлопротеиназ и их ингибиторов в ишемизированном миокарде после применения аллогенного биоматериала. Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (7): 73–79.

14. Lavine K.J., Epelman S., Uchida K., Weber K.J., Nichols C.G., Schilling J.D., Ornitz D.M., Randolph G.J., Mann D.L. Distinct macrophage lineages contribute to disparate patterns of cardiac recovery and remodeling in the neonatal and adult heart. PNAS. 2014; 111 (45): 16029–16034. DOI: 10.1073/pnas.1406508111.

15. Beltrami A.P., Barlucchi L., Torella D., Baker M., Limana F., Chimenti S., Kasahara H., Rota M., Musso E., Urbanek K., Leri A., Kajsutra J., Nadal-Ginard B., Anversa P. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. Cell. 2003; 114 (6): 763–776. DOI: 10.1016/S0092-8674(03)00687-1.

16. Orlic D. BM stem cells and cardiac repair: where do we stand in 2004? Cytotherapy. 2005; 7 (1): 3–15. DOI: 10.1080/14653240510018028.

17. Barisella M., Andreola S., Rosai J. CD117 in soft tissue sarcomas. Am. J. Clin. Pathol. 2002; 118 (3): 470–471.

18. Мусина Л.А., Муслимов С.А., Лебедева А.И., Волгарева Е.А. Ультраструктура макрофагов, выявляемых при имплантации аллогенного биоматериала Аллоплант. Морфология. 2006; 129 (1): 53–56.

19. Лебедева А.И. Биоматериал Аллоплант при регенерации миометрия рога матки экспериментальных животных – стимулятор макрофагов мезенхимного происхождения. Биомедицина. 2016; 2: 45 53 –ؘ .

20. Baker A.B., Edwards D., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. J. Cell Science. 2002; 115 (19): 3719–3727. DOI: 10.1242/jcs.00063.