Функциональная аннотация и анализ обогащения сигнальных путей генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона

Цель исследования. Охарактеризовать in silico функции генов предрасположенности и провести анализ обогащения сигнальных путей при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Материалы и методы. Гены, ассоциированные с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера, были получены на основе анализа информации из каталога GWAS (каталог ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов с заболеваниями). Оценка принадлежности генов к биологическому процессу, молекулярным функциям, к иммунной системе в терминах генной онтологии осуществлялась с помощью алгоритма, реализованного в плагине ClueGO Cytoscape version 3.2.1. Анализ обогащения путей был выполнен при помощи плагина ClueGO Cytoscape с использованием KEGG и REACTOME и с применением гипергеометрического теста.

Результаты. Выявленные гены предрасположенности к болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера участвуют в регуляции синтеза и накопления токсичных белков β-амилоида и α-синуклеина, приводя к апоптозу нейронов. Установлено наличие 14 общих функций (процесс катаболизма коллагена, клеточный ответ на ретиноевую кислоту, регуляция кальций-опосредованного сигналинга, негативная регуляция защиты клеточной организации, негативная регуляция развития нейронов, активация глиальных клеток, активация микроглиальных клеток, активация макрофагов, регуляция метаболизма холестерина, клатрин-зависимый эндоцитоз, регуляция олигомеризации белка, регуляция развития дендритного отростка, связывание кинезина, связывание клатрина) и три общих сигнальных пути (везикуло-опосредованный транспорт, клатрин-производное почкование везикул, обеспечение продукции иммуноглобулина А), в которые вовлечены гены предрасположенности к болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об участии метаболических (гены MMP12, COL13A1, APOE, DGKQ), нейрональных (гены CLU MAPT, SNCA, STAP1, RNF6 GAK, INPP5F, MAP4K4) и иммунологических факторов (гены LA-DQB1, HLA-DRA, AICDA) в механизмах развития болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

1. Coskuner-Weber O., Uversky V.N. Insights into the molecular mechanisms of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases with molecular simulations: understanding the roles of artificial and pathological missense mutations in intrinsically disordered proteins related to pathology. Int. J. Mol. 2018; 19 (2): 336. DOI: 10.3390/ijms19020336.

2. Zhentao Z., Liu X., Eun Hee Ahn et al. Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson’s disease. Nature Structural & Molecular Biology. 2017; 24 (8): 632–642. DOI: 10.1038/nsmb.3433.

3. Ping L., Duong D.M., Yin L. et al. Global quantitative analysis of the human brain proteome in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. Sci. Data. 2018; 5: 180036. DOI: 10.1038/sdata.2018.36.

4. Liu G., Bao X., Jiang Y., Feng R. et al. Identifying the Association Between Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease Using Genome-Wide Association Studies and Protein-Protein Interaction Network. Mol. Neurobiol. 2015; 52 (3): 1629–1636. DOI: 10.1007/s12035-014-8946-8.

5. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists. Nucleic. Acids Research. 2009; 37 (1): 1–13. DOI: 10.1093/nar/gkn923.

6. Welter D., MacArthur J., Morales J. et at. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNPtraitassociations. Nucleic Acids Research. 2014; 42: D1001–1006. DOI: 10.1093/nar/gkt1229.

7. Blake A., Christie K.R., Dolan M.E. et al. Gene Ontology Consortium: going forward. Nucleic Acids Research. 2015; 43: D1049–1056. DOI: 10.1093/nar/gku1179.

8. Sim J., Wright C.C. The Kappa Statistic in Reliability Studies: Use, Interpretation, and Sample Size Requirements. Physical Therapy. 2005; 85 (3): 257–268.

9. Martin I., Dawson V.L., Dawson T.M. Recent advances in the genetics of Parkinson’s disease. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2011; 12: 301–325. DOI: 10.1146/annurev-genom-082410-101440.

10. Wilhelmus M.M., Jansen Q., Witte M.E. et al. Association of Parkinson disease-related protein PINK1 with Alzheimer disease and multiple sclerosis brain lesions. Free RadicBiol. Med. 2011; 50 (3): 469–476. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.11.033.

11. McKenzie J.A., Spielman L.J., Pointer C.B., Lowry J.R., Bajwa E., Lee C.W., Klegeris A. Neuroinflammation as a сommon mechanism associated with the modifiable risk factors for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Curr. Aging Sci. 2017; 10 (3): 158–176. DOI: 10.2174/1874609810666170315113244.

12. Wilhelmus M.M., van der Pol S.M., Jansen Q., Witte M.E., van der Valk P., Rozemuller A.J., Drukarch B., de Vries H.E., van Horssen J. Association of Parkinson disease-related protein PINK1 with Alzheimer disease and multiple sclerosis brain lesions. Free RadicBiol. Med. 2011; 50 (3): 469–476. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.11.033.

13. Esteves M., Cristóvã A.C., Saraiva T. et al. Retinoic acid-loaded polymeric nanoparticles induce neuroprotection in a mouse model for Parkinson’s disease. Front Aging Neurosci. 2015; 7: 20. DOI: 10.3389/fnagi.2015.00020.

14. Tong B.C., Wu A.J., Li M., Cheung K.H. Calcium signaling in Alzheimer’s disease & therapies. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2018; 1865 (11): 1745–1760. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2018.07.018.

15. Wilkinson B., Downey J.S., Rudd C.E. T-cell signalling and immune system disorders. Expert Rev. Mol. Med. 2005; 7 (29): 1–29. DOI: 10.1017/S1462399405010264

16. Paththinige C.S., Sirisena N.D., Dissanayake V. Genetic determinants of inherited susceptibility to hypercholesterolemia – a comprehensive literature review. Lipids Health Dis. 2017; 16 (1): 103. DOI: 10.1186/s12944-017-0488-4.

17. Majd S., Power J.H., Grantham H.J.. Neuronal response in Alzheimer’s and Parkinson’s disease: the effect of toxic proteins on intracellular pathways. BMC Neurosci. 2015; 16: 69. DOI: 10.1186/s12868-015-0211-1.

18. Hu Y.-S., Xin J., Zhang L., Wang J. Analyzing the genes related to Alzheimer’s disease via a network and pathway-based approach. Alzheimer’s Research & Therapy. 2017; 9 (1): 29. DOI: 10.1186/s13195-017-0252-z .