Содержание гипоксия-индуцируемых факторов и медиаторов иммуносупрессии в крови при заболеваниях, ассоциированных с гипоксией

Цель. Выявить общие закономерности и особенности изменений содержания гипоксия-индуцируемых факторов-1 и -2 в ассоциации с дисбалансом цитокинов (интерлейкина (IL)-10, IL-13, галектина-2 и -9, интерферона γ (IFNγ)) в крови при заболеваниях, ассоциированных с гипоксией.

Материалы и методы. Обследованы 25 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с сердечной недостаточностью II–III по NYHА; 16 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) вне обострения; 16 больных с инфильтративным туберкулезом легких (ТЛ) до проведения противотуберкулезной терапии; 18  относительно здоровых доноров. В плазме крови определяли концентрацию HIF-1α, HIF-
2α, IL-10 и -13, галектина-2 и -9, IFNγ методом иммуноферментного анализа.

Результаты. При заболеваниях, ассоциированных с хронической гипоксией (у больных ИБС, ХОБЛ, ТЛ), обнаруживаются положительные результаты определения HIF-1α в крови (у 24,00 ± 8,54; 75,00 ± 10,83; 43,75 ± 12,40% больных соответственно при «нулевых» значениях показателя у здоровых доноров) на фоне нормальной плазменной концентрации HIF-1α, а также признаки иммуносупрессии. Иммунологическая недостаточность при ИБС и ТЛ обусловлена дефицитом IFNγ и галектина-2 в ассоциации с избытком галектина-9 (у больных ИБС 1,10 [0,52; 2,60] пг/мл; р = 0,038) или IL-13 (у пациентов с ТЛ 0,81 [0,79; 1,40] пг/мл; р = 0,043), а у больных ХОБЛ – профицитом галектина-9 и IL-13 (8,50 [3,96; 15,00] пг/мл; р = 0,001 и 2,62 [1,20; 7,58] пг/мл; р = 0,002 соответственно) при нормальной концентрации IFNγ и галектина-2. Содержание IL-10 в крови проявляет тенденцию к увеличению при ИБС и ХОБЛ.

Заключение. У больных ИБС, ХОБЛ и ТЛ хроническая гипоксия ассоциирована с иммуносупрессией, опосредованной дисбалансом IL-10, IL-13, IFNγ, галектина-2 и -9, в крови и секрецией HIF-2α, который обладает свойством стимулировать дифференциацию М2-макрофагов, синтезирующих противовоспалительные цитокины.

1. Koh M.Y., Powis G. Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 2012; 37 (9): 364–372. DOI: 10.1016/j.tibs.2012.06.004.

2. Wan D.Y., Zhang Z., Yang H.H. Cardioprotective effect of miR-214 in myocardial ischemic postconditioning by down-regulation of hypoxia inducible factor 1, alpha subunit inhibitor. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2015; 61 (2): 1–6.

3. Kang J.G., Sung H.J., Amar M.J., Pryor M., Remaley A.T., Allen M.D., Noguchi A.C., Springer D.A., Kwon J., Chen J., Park J.H., Wang P.Y., Hwang P.M. Low ambient oxygen prevents atherosclerosis. J. Mol. Med. (Berl.). 2016; 94 (3): 277–286. DOI: 10.1007/s00109-016-1386-3.

4. Lin N., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors: key regulators of myeloid cells during inflammation. J. Clin. Invest. 2016; 126 (10): 3661–3671. DOI: 10.1172/JCI84426.

5. Cappuzzello C., Di Vito L., Melchionna R., Melillo G., Silvestri L., Cesareo E., Crea F., Liuzzo G., Facchiano A., Capogrossi M.C., Napolitano M. Increase of plasma IL-9 and decrease of plasma IL-5, IL-7, and IFN-γ in patients with chronic heart failure. J. Transl. Med. 2011; 9: 28. DOI: 10.1186/1479-5876-9-28.

6. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Есимова И.Е. Вторичная иммунологическая недостаточность у больных туберкулезом легких. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2013: 84.

7. Москалёв А.В., Рудой А.С., Апчел А.В., Зуева В.О., Казымова О.Э. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора β и иммунопатология. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016; 2 (54): 206–216.

8. Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 1: 41–55.

9. Сапичева Ю.Ю., Кассиль В.Л. Анализы глазами реаниматолога; под ред. А.М. Овезова. М.: МЕДпресс-информ, 2018: 224.

10. Калягин А.Н., Аснер Т.В. Понятие о недостаточности функции внешнего дыхания. Спирография. Диагностика обструктивной и рестриктивной дыхательной недостаточности; под ред. Ю.А. Горяева. Иркутск, 2005: 23.

11. Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J., Jiang S.T. Lai M.Z. Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 2015; 6: 6353. DOI: 10.1038/ncomms7353.

12. Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких Медицинская иммунология. 2017; 19 (6): 657–672. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672.

13. Чумакова С.П., Шипулин В.М., Уразова О.И., Погонченкова Д.А., Винс М.В., Пряхин А.С., Колобовникова Ю.В., Чурина Е.Г., Новицкий В.В. Ишемическая кардиомиопатия: моноциты и медиаторы их дифференциации. Вестник российской академической медицинской науки. 2019; 74 (6): 396–404. DOI: 10.15690/vramn1185.

14. Enninga E.A., Nevala W.K., Holtan S.G., Leontovich A.A., Markovic S.N. Galectin-9 modulates immunity by promoting Th2/M2 differentiation and impacts survival in patients with metastatic melanoma. Melanoma Res. 2016; 26 (5): 429–441. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000281.

15. John S., Mishra R. Galectin-9: From cell biology to complex disease dynamics. J. Biosci. 2016; 41 (3): 507–534. DOI: 10.1007/s12038-016-9616-y.

16. Saigusa R., Asano Y., Nakamura K., Hirabayashi M., Miura S., Yamashita T., Taniguchi T., Ichimura Y., Takahashi T., Yoshizaki A., Miyagaki T., Sugaya M., Sato S. Systemic sclerosis dermal fibroblasts suppress Th1 cytokine production via galectin-9 overproduction due to Fli1 deficiency. J. Invest. Dermatol. 2017; 137 (9): 1850– 1859. DOI: 10.1016/j.jid.2017.04.035.

17. O’Brien M.J., Shu Q., Stinson W.A., Tsou P.S., Ruth J.H., Isozaki T., Campbell P.L., Ohara R.A., Koch A.E., Fox D.A., Amin M.A. A unique role for galectin-9 in angiogenesis and inflammatory arthritis. Arthritis Res. Ther. 2018; 20 (1): 31. DOI: 10.1186/s13075-018-1519-x.

18. Seyfizadeh N., Seyfizadeh N., Gharibi T., Babaloo Z. Interleukin-13 as an important cytokine: a review on its roles in some human diseases. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2015; 62 (4): 341–378. DOI: 10.1556/030.62.2015.4.2.

19. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого. Иммунология. 2014; 35 (2): 95–102.

20. Kak G., Raza M., Tiwari B.K. Interferon-gamma (IFN- γ): Exploring its implications in infectious diseases. Biomol. Concepts. 2018; 9 (1): 64–79. DOI: 10.1515/bmc-2018-0007.

21. Yildirim C., Vogel D.Y., Hollander M.R., Baggen J.M., Fontijn R.D., Nieuwenhuis S., Haverkamp A., de Vries M.R., Quax P.H., Garcia-Vallejo J.J., van der Laan A.M., Dijkstra C.D., van der Pouw Kraan T.C., van Royen N., Horrevoets A.J.. Galectin-2 induces a proinflammatory, anti-arteriogenic phenotype in monocytes and macrophages. PLoS One. 2015; 10 (4). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4401781/. DOI: 10.1371/journal.pone.0124347.

22. Paclik D., Werner L., Guckelberger O, Wiedenmann B, Sturm A. Galectins distinctively regulate central monocyte and macrophage function. Cell Immunol. 2011; 271 (1): 97–103. DOI: 10.1016/j.cellimm.2011.06.003.