Селекция пары «донор – реципиент» с учетом эпитопных несоответствий при трансплантации почки

Цель. Оценить потенциал селекции пары «донор – реципиент» с учетом количества эпитопных несовпадений.

Материалы и методы. Проведено обсервационное ретроспективное когортное исследование, в которое включено 824 совершеннолетних реципиента трупной почки, совместимых по группе крови. Конечной точкой считали утрату трансплантата. В случае смерти реципиента с функционирующим трансплантатом наблюдение подвергали цензурированию. Подсчет количества эпитопных несовпадений (EpMM) проводили с  использованием информации из общедоступных ресурсов о популяционной частоте  гаплотипов и репертуаре эпитопов с подтвержденной иммуногенностью. Составлялись все возможные сочетания генотипов донора и реципиента, подчитывали вероятность  каждого сочетания. Затем для каждого сочетания с ненулевой вероятностью определяли количество эпитопов донора, отсутствующих у реципиента. После этого вычисляли взвешенное среднее EpMM, где весовым коэффициентом была нормированная  вероятность появления каждого сочетания.

Результаты. Все пары «донор – реципиент» имели HLA несовместимости (HLA MM): 1,9% – 1 HLA MM, 6,7% – 2 HLA MM, 29,9% – 3 HLA MM, 38,5% – 4 HLA MM, 18,1% – 5 HLA MM, 4,9% – 6 HLA MM. Различия в HLA MM влияли на выживаемость трансплантатов: log-rank test p < 0,0001, Breslow test p < 0,0001. Медиана (Me) и интерквартильный размах [Q1; Q3] EpMM составили 6 [4; 7], 12 [7,74; 17,25], 18 [14; 22], 24 [20; 30], 30,5 [25; 37] и 36 [26,5; 44,5] для 1, 2, 3, 4, 5 и 6 HLA MM соответственно. Увеличение HLA MM было связано с ростом риска появления донор-специфических анти-HLA антител  (ДСА). Отношение рисков (HR) = 1,21 [95%-й доверительный интервал (95%-й ДИ) 0,7; 1,9], 1,71 [95%-й ДИ 1,22; 2,36], 2,04 [95%-й ДИ 1,42; 2,73], 2,25 [95%-й ДИ 1,63; 2,96], 2,59 [95%-й ДИ 2,03; 3,29] при 2, 3, 4, 5 и 6 HLA MM соответственно по отношению к HLA MM = 1. Увеличение EpMM также было связано с ростом риска появления ДСА. HR = 1,66 [95%-й ДИ 1,09; 2,47], 2,1 [95%-й ДИ 1,46; 2,91], 2,41  [95%-й ДИ 1,86; 3,03], 2,61 [95%-й ДИ 2,12; 3,12], 2,77 [95%-й ДИ 2,26; 3,33] при 10–19, 20–29, 30–39, 40–49 и >50 EpMM соответственно по отношению к EpMM < 10. Увеличение HLA MM было связано с ростом риска утраты трансплантата. HR = 1,24 [95%-й ДИ 0,7; 2,15], 1,48 [95%-й ДИ 0,86; 2,33], 1,88 [95%-й ДИ 1,32; 2,52], 2,41 [95%-й ДИ 2; 2,93], 2,98 [95%-й ДИ 2,59; 3,46] при 2, 3, 4, 5 и 6 HLA MM  соответственно по отношению к HLA MM = 1. Для демонстрации эффективности учета EpMM мы проанализировали выживаемость трансплантатов у пациентов с HLA MM = 4. Выживаемость при 10–24 и 25–43 EpMM различалась статистически значимо, но только на поздних этапах посттрансплантационного периода: logrank test p = 0,0067, Breslow  test p = 0,0982. Медиана выживаемости для EpMM 10–24 составила 10,33 [95%-й ДИ 9,05; 11,61] лет, для EpMM 22–43 – 8,67 [95%-й ДИ 7,68; 9,66] лет, HR = 1,537 [95%-й
ДИ 1,114; 2,12]. При этом главным образом увеличивалась не медиана выживаемости, а доля больных с функционирующим трансплантатом: при 10–24 EpMM через 15 лет 18,28% [95%-й ДИ 8,2; 31,67] трансплантатов функционировало, тогда как при 25–43 EpMM – только 4,75% [95%-й ДИ 0,94; 13,64]. 

Заключение. В рутинной практике трансплантационного центра с небольшим, обособленным листом ожидания учет эпитопных несоответствий может улучшить результаты трансплантации почки: снизить риск появления донор-специфичных анти-HLA антител и повысить выживаемость трансплантатов. Применение этого метода позволяет дополнительно ранжировать кандидатов на трансплантацию в зависимости от количества эпитопных несовпадений в рамках фиксированного количества HLA  несовпадений и выбрать оптимального. Вместе с тем существует теоретическая  возможность использования этого метода в качестве альтернативы традиционной оценке тканевой совместимости донора и реципиента. Необходимы дополнительные исследования.

1. Shi X., Lv J., Han W., Zhong X., Xie X., Su B., Ding J. What is the impact of human leukocyte antigen mismatching on graft survival and mortality in renal transplantation? A meta-analysis of 23 cohort studies involving 486,608 recipients. BMC Nephrol. 2018; 19 (1): 116. DOI: 10.1186/s12882-018-0908-3.

2. Williams R.C., Opelz G., Weil E.J., McGarvey C.J., Chakkera H.A. The risk of transplant failure with HLA mismatch in first adult kidney Allografts 2: living donors, summary, guide. Transplant Direct. 2017; 3 (5): e152. DOI: 10.1097/TXD.0000000000000664.

3. Rodey G.E., Fuller T.C. Public epitopes and the antigenic structure of the HLA molecules. Crit. Rev. Immunol. 1987; 7 (3): 229–267.

4. The National Marrow Donor Program Database. URL: https://bioinformatics.bethematchclinical.org/

5. The Allele Frequency Net Database. URL: http://www.allelefrequencies.net

6. HLA Epitope Registry Database. URL: https://www.epregistry.com.br/

7. HLA nomenclature website. URL: http://hla.alleles.org/nomenclature/index.html

8. Ватазин А.В., Зулькарнаев А.Б., Степанов В.А. Анализ выживаемости пациентов в листе ожидания трансплантации почки с позиции конкурирующих рисков. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2019; 21 (1): 35–45. DOI: 10.15825/1995-1191-2019-1-35-45.

9. Gaston R.S., Cecka J.M., Kasiske B.L. Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure. Transplantation. 2010; 90 (1): 68–74. DOI: 10.1097/TP.0b013e3181e065de.

10. Campos A., Malheiro J., Tafulo S., Santos S., Dias L., Martins S., Almeida M., Pedroso S., Henriques A.C., Cabrita A. Increase of allosensitization after a kidney graft failure: Predictors and effect on retransplantation outcomes. Nefrologia. 2017; 37 (4): 397–405. DOI: 10.1016/j.nefro.2016.11.020.