Исследование факторов транскрипции GATA3, FOXA1, ELF5 в оценке прогноза у больных люминальным раком молочной железы

Актуальность. Выявление предсказательных молекулярных маркеров люминального рака молочной железы (РМЖ) позволит оценить риск развития отдаленных метастазов и определить персонализированный подход к прогнозированию течения заболевания при проведении гормонотерапии.

Цель. Изучить взаимосвязь транскрипционных факторов GATA3, FOXA1, ELF5 в опухоли с возникновением отдаленных метастазов у больных люминальным подтипом РМЖ при  проведении адъювантной гормонотерапии.

Материалы и методы. В исследование включена 101 больная РМЖ (возраст от 30 лет  до 81 года, средний возраст (54,8 ± 10,3) года), стадии T1–4N1–3M0. Срок наблюдения  составил не менее 5 лет. Критериями включения в исследование явились: люминальный молекулярно-генетический подтип опухоли, отсутствие предоперационного лечения. Критерий исключения – IV стадия заболевания. Исследование транскрипционных  факторов проводилось иммуногистохимическим методом с использованием  поликлональных антител фирмы Flarebio (Австрия) к GATA3, FOXA1 и ELF5. 

Результаты. Выявлено значимое снижение процента экспрессии FOXA1 и ELF5 в опухоли при развитии отдаленных метастазов (p = 0,000015 и p = 0,000002 соответственно). Кроме того, показано, что большая частота развития гематогенных  метастазов сопряжена с гетерогенной экспрессией в опухоли FOXA1 (χ2 = 6,42; p = 0,01) и ELF5 (χ2 = 14,46; p = 0,0001). Подобных отличий в отношении экспрессии  GATA3 не обнаружено.

Заключение. Уровень и характер экспрессии транскрипционных факторов FOXA1 и ELF5 в первичной опухоли могут рассматриваться в качестве потенциальных молекулярных маркеров в оценке риска гематогенного метастазирования у больных  люминальным подтипом карциномы молочной железы.

1. Rebecca L., Kimberly D., Ahmedin J. Cancer statistics. 2020. Ca: Cancer J. Clin. 2020; 70 (1): 7–30. DOI: 10.3322/caac.21590.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Статистика злокачественных новообразований в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019.

3. Shaoxian T., Baohua Y., Xiaoli X., Yufan C., Xiaoyu T., Hongfen L., Rui B., Xiangjie S., Ruohong S., Wentao Y. Characterisation of GATA3 expression in invasive breast cancer: differences in histological subtypes and immunohistochemically defined molecular subtypes. J. Clin. Pathol. 2017; 70 (11): 926–934. DOI: 10.1136/jclinpath-2016-204137.

4. Koboldt D., Fulton R., McLellan M. et al. Comprehensive molecular portraits of human breast tumors. Nature. 2012; 490 (7418): 61–70. DOI: 10.1038/nature11412.

5. Pereira B., Chin S.F., Rueda O.M., Vollan H.K., Provenzano E., Bardwell H.A., Pugh M., Jones L., Russell R., Sammut S.J., Tsui D.W., Liu B., Dawson S.J., Abraham J., Northen H., Peden J.F., Mukherjee A., Turashvili G., Green A.R., McKinney S., Oloumi A., Shah S., Rosenfeld N., Murphy L., Bentley D.R., Ellis I.O., Purushotham A., Pinder S.E., Bоrresen-Dale A.L., Earl H.M., Pharoah P.D., Ross M.T., Aparicio S., Caldas C. The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refines their genomic and transcriptomic landscapes. Nature Comm. 2016; 7: 11479. DOI: 10.1038/ncomms11479.

6. Liu J., Prager-van der Smissen W.J., Look M.P., Sieuwerts A.M., Smid M., Meijer-van Gelder M.E., Foekens J.A., Hollestelle A., Martens J.W. GATA3 mRNA expression, but not mutation, associates with longer progression-free survival in ER-positive breast cancer patients treated with first-line tamoxifen for recurrent disease. Cancer Letters. 2016; 376 (1): 104–109. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.038.

7. Calvo J., Sanchez-Cid L., Munoz M., Lozano J.J., Thomson T.M., Fernandez P.L. Infrequent oss of luminal differentiation in ductal breast cancer metastasis. PLoS One. 2013; 8 (10): e78097. DOI: 10.1371/journal.pone.0078097.

8. McCleskey B.C., Penedo T.L., Zhang K., Hameed O., Siegal G.P., Wei S. GATA3 expression in advanced breast cancer: prognostic value and organ-specific relapse. Am. J. Clin. Pathol. 2015; 144 (5): 756–763. DOI: 10.1309/AJCP5MMR1FJVVTPK.

9. Soni A., Ren Z., Hameed O., Chanda D., Morgan C.J., Siegal G.P., Wei S. Breast cancer subtypes predispose the site of distant metastases. Am. J. Clin. Pathol. 2015; 143 (4): 471–478. DOI: 10.1309/AJCPYO5FSV3UPEXS.

10. Rakha E.A., Pareja F.G. New advances in molecular breast cancer pathology. Semin. Cancer Biol. 2020; S1044-579X (20): 30080–30088. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.014.

11. Fu X., Pereira R., De Angelis C., Veeraraghavan J., Nanda S., Qin L., Cataldo M.L., Sethunath V., Mehravaran S., Gutierrez C., Chamness G.C., Feng Q., O’Malley B.W., Selenica P., Weigelt B., Reis-Filho J.S., Cohen O., Wagle N., Nardone A., Jeselsohn R., Brown M., Rimawi M.F., Osborne C.K., Schiff R. FOXA1 upregulation promotes enhancer and transcriptional reprogramming in endocrine-resistant breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2019. 116 (52): 26823–26834. DOI: 10.1073/pnas.1911584116.

12. Forma E., Jozwiak P., Ciesielski P., Zaczek A., Starska K., Brys M., Krzeslak A. Impact of OGT deregulation on EZH2 target genes FOXA1 and FOXC1 expression in breast cancer cells PLoS One. 2018; 13 (6): e0198351. DOI: 10.1371/journal.pone.0198351.

13. He K., Zeng H., Xu X., Li A., Cai Q., Long X. Clinicopathological significance of forkhead box protein A1 in breast cancer: a meta-analysis. Exper. Ther. Med. 2016; 11 (6): 2525–2530. DOI: 10.3892/etm.2016.3229

14. Shou J., Lai Y., Xu J., Huang J. Prognostic value of FOXA1 in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. The Breast. 2016; 27: 35–43. DOI: 10.1016/j.breast.2016.02.009.

15. Xu Y., Qin L., Sun T., Wu H., He T., Ya Z., Mo Q., Liao L., Xu J. Twist1 promotes breast cancer invasion and metastasis by silencing Foxa1 expression. Oncogene. 2017; 36 (8): 1157–1166. DOI: 10.1038/onc.2016.286.

16. Oakes S.R., Naylor M.J., Asselin-Labat M.L., Blazek K.D., Gardiner-Garden M., Hilton H.N., Kazlauskas M., Pritchard M.A., Chodosh L.A., Pfeffer P.L., Lindeman G.J., Visvader J.E., Ormandy C.J. The ets transcription factor Elf5 specifies mammary alveolar cell fate. Genes Dev. 2008; 22 (5): 581–586. DOI: 10.1101/gad.1614608.

17. Chakrabarti R., Hwang J., Andres Blanco M., Wei Y., Lukacisin M., Romano R.A., Smalley K., Liu S., Yang Q., Ibrahim T., Mercatali L., Amadori D., Haffty B.G., Sinha S., Kang Y. Elf5 inhibits the epithelial-mesenchymal transition in mammary gland development and breast cancer metastasis by transcriptionally repressing Snail2. Nature Cell Biology. 2012; 14 (11): 1212–1222. DOI: 10.1038/ncb2607.

18. Kalyuga M., Gallego-Ortega D., Lee H.J., Roden D.L., Cowley M.J., Caldon C.E., Stone A., Allerdice S.L., ValdesMora F., Launchbury R., Statham A.L., Armstrong N., Alles M.C., Young A., Egger A., Au W., Piggin C.L., Evans C.J., Ledger A., Brummer T., Oakes S.R., Kaplan W., Gee J.M., Nicholson R.I., Sutherland R.L., Swarbrick A., Naylor M.J., Clark S.J., Carroll J.S., Ormandy C.J. ELF5 Suppresses estrogen sensitivity and underpins the acquisition of antiestrogen resistance in luminal breast cancer. PLoS Biol. 2012; 10 (12): e1001461. DOI: 10.1371/journal.pbio.1001461.

19. Вторушин С.В., Васильченко Д.В., Крахмаль Н.В., Паталяк С.В. Связь GATA3, FOXA1, ELF5 с клиникоморфологическими параметрами люминального рака молочной железы. Journal of Siberian Medical Sciences. 2019; (4): 62–74. DOI: 10.31549/2542-1174-2019-4-62-74.