Редокс формы глутатиона при злокачественном поражении желудка разной степени агрессивности

Цель. Изучить уровень восстановленного и окисленного глутатиона (GSH и GSSG соответственно), а также тиоловый статус в опухолях рака желудка (РЖ) различных гистологических типов и разной степени дифференцировки.

Материалы и методы. Показатели определены методами иммуноферментного анализа в образцах опухоли, перитуморальной зоны и визуально интактной ткани. Образцы получены во время операции у 52 больных РЖ, в том числе у 18 – с аденокарциномой (АК) G1-2, 8 – с АК G3, 6 – с перстневидноклеточным раком (ПКР), 14 – с сочетанным поражением желудка (СПЖ) и 6 – с компонентом недифференцированного рака G4.

Результаты. В группах больных с низкодифференцированными и недифференцированными опухолями содержание GSH в ткани опухоли и перифокальной зоны было выше, чем в группе больных с высоко- и умеренно дифференцированными опухолями. При АК G3 и ПКР уровень GSH в опухолевой ткани значимо превышал уровень в визуально интактной ткани. При этом в визуально интактной ткани больных ПКР содержание GSH было ниже, чем при АК G1-2 и СПЖ. При СПЖ уровень GSH во всех тканях был выше, чем при АК G1-2.
Наиболее низкий уровень GSSG в ткани опухоли отмечен при ПКР: на 27,5% ниже, чем при АК G1-2, и на 30,3% относительно АК G3. При АК G4 наблюдалось самое высокое содержание GSH во всех исследованных тканях: в опухоли – на 29,9%, в перифокальной зоне – на 40,7%, а в визуально интактной ткани не только GSH, но и GSSG на 22,5–25,5% по сравнению со значениями у больных АК G1-2. Для G4 также характерен высокий уровень тиолового статуса в ткани опухоли – на 80,2 и 89,9%  выше, чем в визуально интактной ткани и перитуморальной зоне, и он был значимо  выше (на 68–96%), чем при АК G1-2, АК G3, ПКР и СПЖ. Наиболее информативным оказалось соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона.

Заключение. При снижении дифференцировки АК (в ряду G1-2, G3, G4) и изменении гистологического типа опухоли (АК, СПЖ и ПКР), т.е. при увеличении агрессивности неоплазмы, происходит усиление восстановительных процессов в опухолевой ткани, о чем свидетельствует статистически значимо более высокий коэффициент GSH/GSSG и уровень тиолового статуса в случае АК G4.

1. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. Cancer Journal for Clinicians. 2011; 61 (2): 69–90. DOI: 10.3322/caac.20107.

2. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA: Cancer J. Clin. 2015; 65 (2): 87–108. DOI: 10.3322/caac.21262.

3. Sitarz R., Skierucha M., Mielko J., Offerhaus G.J.A., Maciejewski R., Polkowski W.P. Gastric cancer: epidemiology, prevention, classification, and treatment. Cancer Manag. Res. 2018; 10: 239–248. DOI: 10.2147/CMAR.S149619.

4. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2016. Atlanta: American Cancer Society; 2016.

5. Henson D.E., Dittus C., Younes M. et al. Differential trends in the intestinal and diffuse types of gastric carcinoma in the United States, 1973–2000: increase in the signet ring cell type. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004; 128 (7): 765–770. DOI: 10.1043/1543-2165(2004)128<765:DTITIA>2.0.CO;2.

6. Nie R.C., Yuan S.Q., Li Y.F., Chen Y.M., Chen X.J., Zhu B.Y., Xu L.P., Zhou Z.W., Chen S., Chen Y.B. Clinicopathological characteristics and prognostic value of signet ring cells in gastric carcinoma: a meta-analysis. Journal of Cancer. 2017; 8 (17): 3396–3404. DOI: 10.7150/jca.21017.

7. Gatta G., Capocaccia R., Trama A., Martínez-García C.; RARECARE Working Group. The burden of rare cancers in Europe. Adv. Exp. Med. Biol. 2010; 686: 285–303. DOI: 10.1007/978-90-481-9485-8_17.

8. Prasad S., Gupta S.C., Tyagi A.K. Reactive oxygen species (ROS) and cancer: Role of antioxidative nutraceuticals. Cancer Letters. 2017; 387: 95–105. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.042.

9. Policastro L.L., Ibañez I.L., Notcovich C., Duran H.A., Podhajcer O.L. The tumor microenvironment: characterization, redox considerations, and novel approaches for reactive oxygen species-targeted gene therapy. Antiox. & Redox Sign. 2013; 19: 854–895. DOI: 10.1089/ars.2011.4367

10. Castaldo S.A., Freitas J.R., Conchinha N.V., Madureira P.A. The tumorigenic roles of the cellular redox regulatory systems. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015; Article ID 8413032. DOI: 10.1155/2016/8413032.

11. Andrisic L., Dudzika D., Barbasa C., Milkovicb L., Grunec T., Zarkovic N. Short overview on metabolomics approach to study pathophysiology of oxidative stress in cancer. Redox Biology. 2018; 14: 47–58. DOI: 10.1016/j.redox.2017.08.009.

12. Октябрьский О.Н., Смирнова Г.В. Редокс-регуляция клеточных функций. Биохимия. 2007; 72 (2): 158–175.

13. Dawane J.S., Pandit V.A. Understanding redox homeostasis and its role in cancer. J. Clin. Diagnos. Res. 2012; 6 (10): 1796–1802. DOI: 10.7860/JCDR/2012/4947.2654.

14. Mironczuk-Chodakowska I., Witkowska A.M., Zujko M.E. Endogenous non-enzymatic antioxidants in the human body. Advances in Medical Sciences. 2018; 63 (1): 68–78. DOI: 10.1016/j.advms.2017.05.005.

15. Marí M., Morales A., Colell A., García-Ruiz C., Fernández-Checa J.C. Mitochondrial glutathione, a key survival antioxidant. Antioxid. Redox. Signal. 2009; 11 (11): 2685–2700. DOI: 10.1089/ARS.2009.2695.

16. Samuelsson M., Vainikka L.,Öllinger K. Glutathione in the blood and cerebrospinal fluid: a study in healthy male volunteers. Neuropeptides. 2011; 45 (4): 287–292. DOI: 10.1016/j.npep.2011.05.004.

17. Lushchak V.I. Glutathione homeostasis and functions: potential targets for medical interventions. J. Amino Acids. 2012; 2012: 736837. DOI: 10.1155/2012/736837.

18. Сурикова Е.И., Горошинская И.А., Неродо Г.А., Франциянц Е.М., Малейко М.Л., Шалашная Е.В., Качесова П.С., Немашкалова Л.А., Леонова А.В. Активность редокс-регулирующих систем в опухоли и окружающих ее тканях при различных гистологических вариантах. Биомедицинская химия. 2016; 62 (2): 187– 192. DOI: 10.18097/PBMC20166202187.

19. Франциянц Е.М., Орловская Л.А., Шалашная Е.В., Мусиенко Н.В., Анапалян В.Х. Изменения антиокислительного статуса крови больных неоперабельным раком желудка после проведения химиотерапии. Вопросы онкологии. 1999; 45 (6): 607–611.

20. Korn E.L., Troendle J.F., McShane L.M., Simon R. Controlling the number of false discoveries: application to high-dimensional genomic data. Journal of Statistical Planning and Inference. 2004; 124 (2): 379–398. DOI: 10.1016/S0378-3758(03)00211-8.

21. Wang D., Wang B., Wang R., Zhang Z., Lin Y., Huang G., Lin S., Jiang Y., Wang W., Wang L., Huang Q. High expression of EGFR predicts poor survival in patients with resected T3 stage gastric adenocarcinoma and promotes cancer cell survival. Oncology Letters. 2017; 13 (5): 3003–3013. DOI: 10.3892/ol.2017.5827.

22. Проскурнина Е.В. Методы оценки свободнорадикального гомеостаза крови: дис. … д-ра мед. наук. М., 2018: 221.

23. Aquilano K., Baldelli S., Ciriolo M.R. Glutathione: new roles in redox signaling for an old antioxidant. Front. Pharmacol. 2014; 5: 196. DOI: 10.3389/fphar.00196.

24. Alli J.A., Kehinde A.O., Kosoko A.M., Ademowo O.G. Oxidative stress and reduced vitamins C and E levels are associated with multi-drug resistant tuberculosis. J. Tuberc. Res. 2014; 2: 52–58. DOI: 10.4236/jtr.2014.21006.

25. Chatterjee A. Reduced glutathione: a radioprotector or a modulator of DNA-repair activity? Nutrients. 2013; 5 (2): 525–542. DOI: 10.3390/nu5020525.

26. Sentellas S., Morales-Ibanez O., Zanuy M., Albertí J.J. GSSG/GSH ratios in cryopreserved rat and human hepatocytes as a biomarker for drug induced oxidative stress. Toxicol. Vitr. 2014; 28 (5): 1006–1015. DOI: 10.1016/j.tiv.2014.04.017.

27. Сирота Т.В. Действие серосодержащих соединений на хиноидный процесс автоокисления адреналина; потенциальные нейропротекторы. Биомедицинская химия. 2019; 65 (4): 316–323. DOI: 10.18097/PBMC20196504316.