Оказывает ли влияние изменение нейротрансмиттерного статуса мозга на рост перевивной меланомы?

Цель. Изучить влияние особенностей аминергического статуса головного мозга у мышей при нокауте гена урокиназы и хронической нейрогенной боли (ХНБ) на развитие меланомы В16/F10.

Материалы и методы. Работа выполнена на самках мышей (n = 68) С57ВL/6 – с полноценным геном урокиназы (+uPA) и C57BL/6-PlautmI.IBug-This Plau6FDhu/GFDhu – с нокаутом гена урокиназы (–uPA). Животным моделировали состояние ХНБ, через 14 сут подкожно перевивали меланому В16/F10. Забой производили через 21 сут после перевивки. В головном мозге определяли содержание адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА), гистамина (Г), серотонина (5НТ), 5-оксииндолуксусной кислоты (5ОИУК) с помощью иммуноферментных стандартных тест-систем (Cusabio, Китай).

Результаты. У самок (+uPA) ХНБ приводила к снижению содержания практически всех исследованных биогенных аминов (БА). У самок (–uPA), напротив, отмечался рост концентрации НА, ДА, 5НТ и снижение Г. Обнаружено увеличение уровня 5ОИУК при ХНБ и нокауте. У самок (+uPA) с ХНБ снижался уровень 5НТ, но сохранялось его физиологическое содержание у мышей с нокаутом. Через 3 нед роста опухоли на фоне ХНБ у мышей (+uPA) обнаружено увеличение уровня всех изученных БА, кроме 5ОИУК,  по сравнению с уровнем у мышей только с ХНБ. У мышей (–uPA) в аналогичной группе  было увеличение только гистамина.

Заключение. ХНБ приводила к угнетению А-, НА-, Г-, 5НТ-ергических систем мозга мышей, а при нокауте гена урокиназы наблюдались противоположные эффекты, за исключением Г-ергической системы. Сочетание ХНБ и меланомы у самок мышей (+uPA)  приводило к активации всех изученных систем БА, а у самок (–uPA) – только Г-ергической системы. Стрессорное воздействие – ХНБ, генетическое нарушение (нокаут гена урокиназы), способствовали изменению функционирования систем БА мозга, разнонаправленно влияя на противоопухолевые механизмы.  

1. Valiente M., Ahluwalia M.S., Boire A., Brastianos P.K., Goldberg S.B., Lee E.Q., Le Rhun E., Preusser M., Winkler F., Soffietti R. The evolving landscape of brain metastasis. Trends Cancer. 2018; 4 (3): 176–196. DOI: 10.1016/j.trecan.2018.01.003.

2. Jozic I., Stojadinovic O., Kirsner R.S.F., Tomic-Canic M. Skin under the (spot)-light: cross-talk with the central hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA). Axis. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (6): 1469–1471. DOI: 10.1038/jid.2015.56.

3. Planken A., Kurvits L., Reimann E., Kadastik-Eerme L., Kingo K, Kõks S., Taba P. Looking beyond the brain to improve the pathogenic understanding of Parkinson’s disease: implications of whole transcriptome profiling of Patients’ skin. BMC Neurol. 2017; 17 (1): 6. DOI: 10.1186/s12883-016-0784-z.

4. Dalvin L.A., Damento G.M., Yawn B.P., Abbott B.A., Hodge D.O., Pulido J.S. Parkinson disease and melanoma: confirming and reexamining an association. Mayo Clin. Proc. 2017; 92 (7): 1070–1079. DOI: 10.1016/j.mayocp.2017.03.014.

5. Xie Q.W., Dai X, Tang X., Chan C.H.Y., Chan C.L.W. Risk of mental disorders in children and adolescents with atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Front Psychol. 2019; 10: 1773. DOI: 10.3389/fpsyg.2019.01773.

6. Shukla R.K., Dhuriya Y.K., Chandravanshi L.P., Gupta R., Srivastava P., Pant A.B., Kumar A., Pandey C.M., Siddiqui M.H., Khanna V.K. Influence of immobilization and forced swim stress on the neurotoxicity of lambda-cyhalothrin in rats: еffect on brain biogenic amines and BBB permeability. Neurotoxicology. 2017; 60: 187–196. DOI: 10.1016/j.neuro.2016.07.002.

7. Kusuhara M., Maruyama K., Ishii H., Masuda Y., Sakurai K., Tamai E., Urakami K. A fragrant environment containing α-pinene suppresses tumor gowth in mice by modulating the hypothalamus/sympathetic nerve/leptin axis and immune system. Integr. Cancer Ther. 2019; 18: 1534735419845139. DOI: 10.1177/1534735419845139.

8. Ben-Shaanan T.L., Schiller M., Azulay-Debby H., Korin B., Boshnak N., Koren T., Krot M., Shakya J., Rahat M.A., Hakim F., Rolls A. Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 2723. DOI: 10.1038/s41467-018-05283-5.

9. Menezes A.C., Carvalheiro M., Ferreira de Oliveira J.M.P., Ascenso A., Oliveira H. Cytotoxic effect of the serotonergic drug 1-(1-Naphthyl)piperazine against melanoma cells. Toxicol. in Vitro. 2018; 47: 72–78. DOI: 10.1016/j.tiv.2017.11.011.

10. Passani M.B., Panula P., Lin J.S. Histamine in the brain. Front Syst. Neurosci. 2014; 8: 64. DOI: 10.3389/fnsys.2014.00064.

11. Hu W., Chen Z. The roles of histamine and its receptor ligands in central nervous system disorders: An update. Pharmacol. Ther. 2017; 175: 116–132. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.039.

12. Bebe F.N., Hu S., Brown T.L., Tulp O.L. Role, extent, and impact of comorbidity on prognosis and survival in advanced metastatic melanoma: a review. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2019; 12 (1): 16–23.

13. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2 (53): 14–20.

14. Taylor B.K., Westlund K.N. The noradrenergic locus coeruleus as a chronic pain generator. J Neurosci. Res. 2017; 95 (6): 1336–1346. DOI: 10.1002/jnr.23956.

15. Семина Е.В., Рубина К.А., Степанова В.В., Ткачук В.А. Участие рецептора урокиназы и его эндогенных лигандов в развитии головного мозга и формировании когнитивных функций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016; 102 (8): 881–903.

16. Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Немашкалова Л.А. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (4): 62–70. DOI: 10.15372/SSMJ20190408.

17. Merino P., Diaz A., Manrique L.G., Cheng L., Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) promotes ezrin-mediated reorganization of the synaptic cytoskeleton in the ischemic brain. J. Biol. Chem. 2018; 293 (24): 9234–9247. DOI: 10.1074/jbc.RA118.002534.

18. Merino P., Diaz A., Jeanneret V., Wu F., Torre E., Cheng L., Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) binding to the uPA receptor (uPAR) promotes axonal regeneration in the central nervous system. J. Biol. Chem. 2017; 292 (7): 2741–2753. DOI: 10.1074 / jbc.M116.761650.

19. Cao L., Liu X., Lin E.J., Wang C., Choi E.Y., Riban V., Lin B., During M.J. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. Cell. 2010; 142 (1): 52–64. DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.029.

20. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Погорелова Ю.А., Ткаля Л.Д., Черярина Н.Д. Активность компонентов системы активации плазминогена и некоторых факторов неоангиогенеза в динамике развития перевиваемой меланомы B16/F10. Современные проблемы науки и образования.2015; 5: 617.

21. Cordeiro L.M.S., Rabelo P.C.R, Moraes M.M., Teixeira-Coelho F, Coimbra C.C., Wanner S.P, Soares D.D. Physical exercise-induced fatigue: the role of serotonergic and dopaminergic systems. Braz. J. Med. Biol. Res. 2017; 50 (12): e6432. DOI: 10.1590/1414-431X20176432.

22. Zhu M.Y, Raza M.U., Zhan Y., Fan Y. Norepinephrine upregulates the expression of tyrosine hydroxylase and protects dopaminegic neurons against 6-hydrodopamine toxicity. Neurochem. Int. 2019; 31: 104549. DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104549.

23. Urquhart M.A., Ross J.A., Reyes B.A.S., Nitikman M., Thomas S.A., Mackie K., van Bockstaele E.J. Noradrenergic depletion causes sex specific alterations in the endocannabinoid system in the Murine prefrontal cortex. Neurobiol. Stress. 2019; 10: 100164. DOI: 10.1016/j.ynstr.2019.100164.

24. Becker J.B., Chartoff E. Sex differences in neural mechanisms mediating reward and addiction. Neuropsychopharmacology. 2019; 4 (1): 166–183. DOI: 10.1038/s41386-018-0125-6.