Сравнительный анализ результатов генотипирования гена N-ацетилтрансферазы 2 у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия)

Цель. Оценить вариабельность гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), провести сравнительный анализ распространенности его полиморфизмов гена NAT2 и типов  ацетилирования среди якутов и русских с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия).

Материалы и методы. В исследование включены 197 пациентов (132 якута и 65 русских) в возрасте (43,3 ± 14,4) года с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени исследованы однонуклеотидные полиморфизмы NAT2*5 (rs1801280, Т341С), NAT2*6 (rs1799930, G590A), NAT2*7 (rs1799931, G857A), NAT2*11 (rs1799929, C481T), NAT2*12 (rs1208, A803G), NAT2*13 (rs1041983, C282T). Генетически  детерминированную скорость метаболизма рассчитывали с помощью онлайн-калькулятора NATpred.

Результаты. Полиморфные варианты гена NAT2, ассоциированные со скоростью  биотрансформации изониазида, встречаются у 75% якутов и всех русских,  проживающих в Якутии. Якуты являются частыми носителями аллельных вариантов NAT2*6 и *13 (с частотой встречаемости 40,9 и 64,4% соответственно), русские – носителями NAT2*5, *6, *11, *12 и *13 (с частотой встречаемости 69,2; 55,4; 67,7; 69,2 и 64,6% соответственно). Распределение полиморфизмов NAT2*5, *7, *11, *12 значимо зависит от национальности. Установлена большая распространенность промежуточного типа ацетилирования (58,3%) среди якутов, медленного типа – среди русских (61,5%). Различия распространенности быстрого, промежуточного и медленного типов  ацетилирования у пациентов с туберкулезом зависят от национальности.

Заключение. Особенности распределения полиморфизмов гена NAT2 и типов ацетилирования изониазида среди пациентов якутской и русской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания свидетельствуют о том, что  фармакологический ответ может значительно различаться среди пациентов национальных групп. Данные фармакогенетического исследования у якутов  и русских необходимо учитывать в клинической практике для персонализированного  применения изониазида.

1. Степанова Н.А., Стрельцова Е.Н., Галимзянов Х.М., Кантемирова Б.И. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты основного ряда. Туберкулез и болезни легких. 2016; 94 (5): 42–45. DOI: 10.21292/2075-1230-2016-94-5-42-45.

2. Chan S.L., Chua A.P.G., Aminkeng F., Chee C.B.E., Jin S., Loh M., Gan S.H., Wang Y.T., Brunham L.R. Association and clinical utility of NAT2 in the prediction of isoniazid-induced liver injury in Singaporean patients. PLoS One. 2017; 12 (10): e0186200. DOI: 10.1371/journal.pone.0186200.

3. Udut V.V., Dygai A.M., Vengerovsky A.I. Effects of phospholipid hepatoprotectors on apoptosis during experimental liver pathology induced by isoniazid and paracetamol. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 154 (11): 568–571. DOI: 10.1007/s10517-013-2012-9.

4. Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D.J., Davies G., Jorgensen A.L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2019; 23 (3): 293–316. DOI: 10.5588/ijtld.18.0324.

5. Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. 2018; 16 (2): 31–36. DOI: 10.29296/24999490-2018-02-04.

6. Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J. Med. 2018; 13 (1): 1408381. DOI: 10.1080/19932820.2017.1408381.

7. Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar S.A., Jawed A., Wahid M., Mahto H., Lohani M., Mishra B.N., Akhter N., Rabaan A.A., Haque S. Pharmacogenetic association between gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci. Rep. 2019; 39 (1): pii: BSR20180845. DOI: 10.1042/BSR20180845.

8. Yadav D., Kumar R., Dixit R.K., Kant S., Verma A., Srivastava K., Singh S.K., Singh S. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular drug-induced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus. 2019; 11 (4): e4425. DOI: 10.7759/cureus.4425.

9. Dursun R., Dursun H.G., Zamani A.G., Yıldırım M.S., Çınar İ. NAT2 gene polymorphisms in Turkish patients with psoriasis vulgaris. Biomed. Res. Int. 2018; 3258708. DOI: 10.1155/2018/3258708.

10. Birch Kristensen E., Yakimov V., Bjorn-Mortensen K., Soborg B., Koch A., Andersson M., Birch Kristensen K., Michelsen S.W., Skotte L., Ahrendt Bjerregaard A., Blaszkewicz M., Golka K., Hengstler J.G., Feenstra B., Melbye M., Geller F. Study of correlation between the NAT2 phenotype and genotype status among Greenlandic Inuit. EXCLI J. 2018; 17: 1043–1053. DOI: 10.17179/excli2018-1671.

11. Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence:a worldwide population survey. PLoS One. 2011; 6 (4): e18507. DOI: 10.1371/journal.pone.0018507.

12. Tang H., Quertermous T., Rodriguez B., Kardia S.L., Zhu X., Brown A., Pankow J.S., Province M.A., Hunt S.C., Boerwinkle E., Schork N.J., Risch N.J. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Amer. J. Human Genet. 2005; 76 (2): 268–275.

13. Kuznetsov I.B., McDuffie M., Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics. 2009; 25 (9): 1185–1186.

14. Magalon H., Patin E., Austerlitz F., Quintana-Murci L., Heyer E. Population genetic diversity of the NAT2 gene supports a role of acetylation in human adaptation to farming in Central Asia. Eur. J. Hum. Genet. 2008; 16 (2): 243–251. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201963.

15. Xiang Y., Ma L., Wu W., Liu W., Li Y., Zhu X., Wang Q., Ma J., Cao M., Wang Q., Yao X., Yang L., Wubuli A., Merle C., Milligan P., Mao Y., Gu J., Xin X. The incidence of liver injury in Uyghur patients treated for TB in Xinjiang Uyghur Autonomous Region, China, and its association with hepatic enzyme polymorphisms NAT2, CYP2E1, GSTM1 and GSTT1. PLoS One. 2014; 9 (1): e85905. DOI: 10.1371/journal.pone.0085905.

16. Possuelo L.G., Castelan J.A., de Brito T.C., Ribeiro A.W., Cafrune P.I., Picon P.D., Santos A.R., Teixeira R.L., Gregianini T.S., Hutz M.H., Rossetti M.L., Zaha A. Association of slow N-acetyltransferase 2 profile and anti-TB drug-induced hepatotoxicity in patients from Southern Brazil. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008; 64 (7): 673–681. DOI: 10.1007/s00228-008-0484-8.

17. Cramer J.P., Lohse A.W., Burchard G.D., Fischer L., Nashan B., Zimmermann M., Marx A., Kluge S. N-acetyltransferase 2 activity in isoniazid-associated acute hepatitis requiring liver transplantation. Transpl. Int. 2010; 23 (2): 231–233. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2009.00921.x.

18. An H.R., Wu X.Q., Wang Z.Y., Zhang J.X., Liang Y. NAT2 and CYP2E1 polymorphisms associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese patients. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 (6): 535–543. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2012.05713.x.

19. Kim S.H., Kim S.H., Bahn J.W., Kim Y.K., Chang Y.S., Shin E.S., Kim Y.S., Park J.S., Kim B.H., Jang I.J., Song J., Kim S.H., Park H.S., Min K.U., Jee Y.K. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and anti-TB drug-induced hepatitis. Pharmacogenomics. 2009; 10 (11): 1767–1779. DOI: 10.2217/pgs.09.100.

20. Hemanth Kumar A.K., Ramesh K., Kannan T., Sudha V., Haribabu H., Lavanya J., Swaminathan S., Ramachandran G. N-acetyltransferase gene polymorphisms plasma isoniazid concentrations in patients with tuberculosis. Indian J. Med. Res. 2017; 145 (1): 118–123. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_2013_15.

21. Shi J., Xie M., Wang J., Xu Y., Liu X. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015; 16 (18): 2083–2097. DOI: 10.2217/pgs.15.144.

22. Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H., Mushiroda T., Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L., Chaikledkaew U., Jittikoon J., Yuliwulandari R., Yanai H., Wattanapokayakit S., Tokunaga K. NAT2 ultra-slow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet. Genomics. 2018; 28 (7): 167–176. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000339.

23. Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q., Zhang C., Jiang B.F. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012; 16 (5): 589–595. DOI: 10.5588/ijtld.11.0377.

24. Zhang M., Wang S., Wilffert B., Tong R., van Soolingen D., van den Hof S., Alffenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018; 84 (12): 2747–2760. DOI: 10.1111/bcp.13722.

25. Lauterburg B., Smith C., Todd E., Mitchell J. Pharmacokinetics of the toxic hydrazine metabolites formed from isoniazid in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985; 235 (3): 566–570.

26. Donald P.R., Sirgel F.A., Venter A., Parkin D.P., Seifart H.I., van de Wal B.W., Werely C., van Helden P.D., Maritz J.S. The influence of human N-acetyltransferase genotype on the early bactericidal activity of isoniazid. Clin. Infect Dis. 2004; 39 (10): 1425–1430.

27. Weiner M., Burman W., Vernon A., Benator D., Peloquin C.A., Khan A., Weis S., King B., Shah N., Hodge T. Low isoniazid concentrations and outcome of tuberculosis treatment with once weekly isoniazid and rifapentine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167 (10): 1341–1347.

28. Azuma J., Ohno M., Kubota R., Yokota S., Nagai T., Tsuyuguchi K., Okuda Y., Takashima T., Kamimura S., Fujio Y., Kawase I. Pharmacogenetics-based tuberculosis therapy research group. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013; 69 (5): 1091–1101. DOI: 10.1007/s00228-012-1429-9.