Анальгетическое действие производного гексаазаизовюрцитана на моделях соматической боли, вызванной активацией TRPA1- и TRPV1-ионных каналов

Цель. Оценка анальгетического действия тиовюрцина в условиях активации TRPA1- и TRPV1-ионных каналов на моделях соматогенной ноцицепции.

Материалы и методы. Объектом исследования является соединение 4-(3,4- дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло  [5,5,0,03,11,05,9]додекан (тиовюрцин). Исследование анальгетической активности  тиовюрцина проводили в условиях хемогенной модели активации TRPA1-каналов  (формалиновый тест) и в селективном (капсаициновом тесте) с агонистом TRPV1- каналов – капсаицином. Соединение вводили однократно per os в диапазоне доз 50–200 мг/кг (водно-твиновый растворитель) за 1 ч до экспериментальных воздействий. В качестве референс-препаратов использовали диклофенак натрия превентивно однократно per os в дозе 10 мг/кг на 1%-м растворе крахмальной слизи в объеме 0,2 мл/мышь, кеторолак – в дозе 6 мг/кг в аналогичном растворителе, объеме и пути  введения.

Результаты. Установлено, что тиовюрцин при превентивном однократном per os введении в дозах 100 и 200 мг/кг эффективно блокирует ноцицептивные реакции, обусловленные активацией TRPA1- и TRPV1- ионных каналов. При этом анальгетическая активность тиовюрцина оказалась сравнимой и (или) превосходящей действие  кеторолака и диклофенака в зависимости от модельной ситуации. Кроме того,  выявлено, что тиовюрцин (200 мг/кг per os) соответствует диклофенаку натрия (10 мг/кг per os) и превосходит кеторолак (6 мг/кг per os) по выраженности  противовоспалительного действия в формалиновом тесте. 

Заключение. Бифазность поведенческих реакций в прогностическом «Формалиновом тесте» не позволяет однозначно сделать вывод о направленности механизма действия тиовюрцина, что подтверждает гипотезу о полимодальности. Данные, полученные на  двух моделях соматогенной ноцицепции, не исключают того, что модуляция активности рецепторов TRPA1- и TRPV1-ионных каналов является одним из механизмов его  анальгетического действия. По сочетанию выявленных ключевых для анальгетика  характеристик тиовюрцин является уникальным веществом с высоким терапевтическим и инновационным потенциалом.  

1. Соснов А.В., Садовников С.В., Семченко Ф.М., Руфанов К.А., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Тюрин И.А. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016; 14 (1): 196–206.

2. Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018; (S3): 50–56.

3. Cawich S.O., Deonarine U., Harding H.E., Dan D., Naraynsingh V. Cannabis and postoperative analgesia. handbook of cannabis and related pathologies. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. 2017; 450–458. DOI: 10.1016/B978-0-12-800756-3.00052-1.

4. Sysolyatin S.V., Kalashnikov A.I., Malykhin V.V. Reductive debenzelation of 2,4,6,8,10,12 – hexaazaisowurtzitan. International Journal of Energetic Materials and Chemical Propulsion. 2010; 9 (4): 365–375. DOI: 10.1615/IntJEnergeticMaterialsChemProp.

5. Krylova S.G., Povet’eva T.N., Zueva E.P., Suslov N.I., Amosova E.N., Razina T.G., Lopatina K.A., Rybalkina O.Yu., Nesterova Yu.V., Afanas’eva O.G., Kiseleva E.A., Sysolyatin S.V., Kulagina D.A., Zhdanov V.V. Analgesic activity of hexaazaisowurtzitane derivatives. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019; 166 (4): 461–465. DOI: 10.1007/s10517-019-04372-9.

6. Лопатина К.А., Крылова С.Г., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Разина Т.Г., Рыбалкина О.Ю., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И., Кулагина Д.А., Минакова М.Ю., Сысолятин С.В. Изучение механизма действия нового анальгетика производного гексаазаизовюрцитана: эффекты медиаторов воспаления. Российский журнал боли. 2018; 58 (4): 68–72. DOI:10.25731/RASP.2018.04.031.

7. McNamara C.R., Mandel-Brehm J., Bautista D.M., Siemens J., Deranian K.L, Zhao M., Hayward N.J., Chong J.A., Julius D., Moran M.M., Fanger C.M. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104 (33): 13525–13530. DOI: 10.1073/pnas.0705924104.

8. Tjølsen A., Berge O.G., Hunskaar S. Roslandet J.H., Hole К. The formalin test: an evaluation of the method. Pain. 1992: 51 (1). DOI: 10.1016/0304-3959(92)90003-T.

9. Бондаренко Д.А., Дьяченко И.А., Скобцов Д.И., Мурашев А.Н. In vivo модели для изучения анальгетической активности. Биомедицина. 2011; 2: 84– 94.

10. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2013: 944.

11. Rice A.S., Cimino-Brown D., Eisenach J.C., Kontinen V.K., Lacroix-Fralish M.L., Machin I.; Preclinical Pain Consortium, Mogil J.S., Stöhr T. Animal models and the prediction of efficacy in clinical trials of analgesic drugs: a critical appraisal and call for uniform reporting standards. Pain. 2008; 139 (2): 243–247. DOI: 10.1016/j.pain.2008.08.017.

12. Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012; 211: 39–50. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.12.041.

13. Lee L.Y., Hsu C.C., Lin Y.J. Lin R.L., Khosravi M. Interaction between TRPA1 and TRPV1: synergy on pulmonary sensory nerves. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2015; 35: 87–93. DOI: 10.1016/j.pupt.2015.08.003.

14. Gaudet R. TRP channels entering the structural era. J. Physiol. 2008; 586 (15): 3565–3575. DOI: 10.1113/jphysiol.2008.155812.

15. Full-Spectral multiplexing of bioluminescence resonance energy transfer in three TRPV channels. Biophysical Journal. 2017; 112 (1): 87–98. DOI: 10.1016/j.bpj.2016.11.3197.

16. Weyer-Menkhoff I., Lötsch J. Human pharmacological approaches to TRP-ion-channel-based analgesic drug development. Drug Discovery. 2018; 23 (12): 2003–2012. DOI: 10.1016/j.drudis.2018.06.020.