Возможности радионуклидной диагностики Her2-позитивного рака молочной железы с использованием меченных технецием-99m таргетных молекул: первый опыт клинического применения

 Актуальность. Главной целью определения статуса  Her2/neu в клинической практике прежде всего является  измерение показаний для назначения таргетной терапии.  Основными методами выявления статуса Her2/neu являются иммуногистохимический метод и флуоресцентная  гибридизация in situ (FISH). Несмотря на аспространенность, они имеют ряд существенных недостатков. В течение  последних нескольких лет большое распространение приобретает радионуклидная диагностика с использованием нового класса альтернативных каркасных белков, отвечающих всем требованиям для оптимальной доставки радионуклида к опухолевым клеткам.

Цель. Изучение возможности клинического использования  радиофармацевтического препарата на основе меченных технецием-99m адресных молекул для диагностики рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu у человека.

Материалы и методы. В исследование включены 11  больных раком молочной железы (T1–4N0–2M0) до проведения системной терапии: пять человек с  гиперэкспрессией Her2/neu; у шестерых экспрессия маркера выявлена не была. Во всех случаях выполнялось  морфологическое и иммуногистохимическое исследование. При наличии значения Her2/neu 2+ проводился FISH-анализ. Препарат готовился непосредственно перед манипуляцией, после чего медленно внутривенно вводился пациенту.  Сцинтиграфические исследования в режиме WholeBody и однофотонная эмиссионная компьютерная томография  органов грудной клетки выполнялись через 2, 4, 6 и 24 ч после введения.

Результаты. Показатели радиохимического выхода,  радиохимической чистоты и активности препарата непосредственно перед введением составили (80 ± 4)%, (98  ± 1)% и (434 ± 19,5) МБк соответственно. Наибольший захват нормальными органами отмечался на временном отрезке в 6 ч в почках; умеренная активность – в печени и легких на том же временном промежутке. Изучение доз абсорбции  препарата показало, что органом с наибольшей абсорбцией изучаемого соединения являлись почки; значительная  аккумуляция определялась также в надпочечниках, желчном  пузыре, печени, поджелудочной железе и селезенке. Наименьшее накопление изучаемого препарата отмечалось в головном мозге (0,001 ± 0,000) мГр и коже (0,001 ± 0,000) мГр. Эффективная доза при этом составила  (0,009 ± 0,002) мГр. Различие между опухолями с положительной и отрицательной экспрессией Her2-neu  было выявлено на всех временных точках. Наилучший  показатель при этом определялся через 2 ч инъекции  препарата (р < 0,05). 

 Заключение. На основании полученных результатов  можно свидетельствовать о том, что исследуемый радиофармацевтический препарат возможно рассматривать  в качестве нового дополнительного метода  диагностики Her2-позитивных опухолей молочной железы. 

1. Gebhart G., Lamberts L.E., Wimana Z., Garcia C., Emonts P., Ameye L., Stroobants S., Huizing M., Aftimos P., Tol J., Oyen W.J.G., Vugts D.J., Hoekstra O.S., Schröder C.P., Menke-van der Houven van Oordt C.W., Guiot T., Brouwers A.H., Awada A., de Vries E.G.E., Flamen P. Molecular imaging as a tool to investigate heterogeneity of advanced HER2-positive breast cancer and to predict patient outcome under trastuzumab emtansine (T-DM1): the ZEPHIR trial. Ann. Oncol. 2016; 27 (4): 619–624. DOI: 10.1093/annonc/mdv577.

2. Bartley A.N., Washington M.K., Ventura C.B., Ismaila N., Colasacco C., Benson 3rd A.B., Carrato A., Gulley M.L., Jain D., Kakar S., Mackay H.J., Streutker C., Tang L., Troxell M., Ajani J.A. HER2 testing and clinical decision making in gastroesophageal adenocarcinoma: guideline grom the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 2017; 35 (4): 446–464. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.4836.

3. Tolmachev V. Imaging of HER-2 overexpression in tumors for guiding therapy. Curr. Pharm. Des. 2008; 14 (28): 2999–3019. DOI: 10.2174/138161208786404290.

4. Zavyalova M., Vtorushin S.V., Telegina N., Krakhmal N., Savelieva O., Tashireva L., Bragina O., Denisov E.V., Kaigorodova E.V., Slonimskaya E., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Clinicopathological features of nonspecific invasive breast cancer according to its molecular subtypes. Experimental Oncology. 2016: 38 (2): 122–127.

5. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Hicks D.G., Dowsett M., McShane L.M., Allison K.H., Allred D.C., Bartlett J.M.S., Bilous M., Fitzgibbons P., Hanna W., Jenkins R.B., Mangu P.B., Paik S., Perez E.A., Press M.F., Spears P.A., Vance G.H., Viale G., Hayes D.F. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol. 2013; 31 (31): 3997–4013. DOI: 10.1200/JCO.2013.50.9984.

6. Zelchan R., Chernov V., Medvedeva A., Sinilkin I., Stasyuk E., Rogov A., Il’ina E., Skuridin V., Bragina O. Study of a Glucose Derivative Labeled with Technicium-99m as a potential radiopharmaceutical for cancer diagnosis. European Journal of Nuclear Imaging. 2016; 43: 466–466. DOI: 10.1063/1.4960291.

7. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан Р.В., Синилкин И.Г., Медведева А.А., Ларкина М.С. Альтернативные каркасные белки в радионуклидной диагностике злокачественных образований. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18 (3): 125–133. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-125-133.

8. Azhar A., Ahmad E., Zia Q., Rauf M.A., Owais M., Ashraf G.M. Recent advances in the development of novel protein scaffolds based therapeutics. International Journal of Biological Macromolecules. 2017; 102: 630–641. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.04.045.

9. Брагина О.Д., Ларькина М.С., Стасюк Е.С., Чернов В.И., Юсубов М.С.О., Скуридин В.С., Деев С.М., Зельчан Р.В., Булдаков М.А., Подрезова Е.В., Белоусов М.В. Разработка высокоспецифического радиохимического соединения на основе меченных 99mTc рекомбинантных адресных молекул для визуализации клеток с гиперэкспрессией Her2/neu. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (3): 25–33. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-3-25–33.

10. Skuridin V., Stasyuk E., Bragina O., Usubov M., Chernov V., Larkina M., Zelchan R., Rogov A., Sinilkin I., Larionova L. Development of radiopharmaceutical based on mini-antibody for early cancer detection. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2016; 43 (1): 465.

11. Vorobyeva A., Schulga A., Konovalova E., Güler R., Löfblom J., Sandström M., Garousi J., Chernov V., Bragina O., Orlova A., Tolmachev V., Deyev S. Optimal composition and position of histidine-containing tags improves biodistribution of 99mTc-labeled DARPin G3. Scientific Reports. 2019; 9 (1): 9405. DOI: 10.1038/s41598-019-45795-8.

12. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В., Брагина О.Д., Чойнзонов Е.Ц. Ядерная медицина в диагностике и адресной терапии злокачественных образований. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (1): 220–231. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-1-220-231.

13. Tolmachev V., Orlova A., Andersson K. Methods for radiolabelling of monoclonal antibodies. Methods Mol. Biol. 2014; 1060: 309–330. DOI: 10.1007/978-1-62703-586-6_16.

14. Krasniqi A., D’Huyvetter M., Devoogdt N., Frejd F.Y., Sorensen J., Orlova A., Keyaerts M., Tolmachev V. Same-day imaging using small proteins: clinical experience and translational prospects in oncology. Journal of Nuclear Medicine. 2018; 59 (6): 885–891. DOI: 10.2967/jnumed.117.199901.

15. Simeon R., Chen Z. In vitro-engineered non-antibody protein therapeutics. Protein Cell. 2018; 9 (1): 3–14. DOI: 10.1007/s13238-017-0386-6.

16. Garousi J., Lindbo S., Nilvebrant J., Åstrand M., Buijs J., Sandström M., Honarvar H., Orlova A., Tolmachev V., Hober S. ADAPT, a novel scaffold Protein-based probe for radionuclide imaging of molecular targets that are expressed in disseminated cancers. Cancer Res. 2015; 75 (20): 4364–4371. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3497.

17. Lindbo S., Garousi J., Åstrand M., Honarvar H., Orlova A., Hober S., Tolmachev V. Influence of histidine-containing tags on the biodistribution of ADAPT scaffold proteins. Bioconjug. Chem. 2016; 27 (3): 716–726. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00677

18. Bragina O., Witting E., Garousi J., Zelchan R., Sandström M., Medvedeva A., Orlova A., Doroshenko A., Vorobyeva A., Lindbo S., Borin J., Tarabanovskaya N., Sorensen J., Hober S., Chernov V., Tolmachev V. Phase I study of 99mTc-ADAPT6, a scaffold protein-based probe for visualization of HER2 expression in breast cancer. J. Nucl. Med. 2021; 62 (1). DOI: 10.2967/jnumed.120.248799.

19. Sandström M., Lindskog K., Velikyan I., Wennborg A., Feldwisch J., Sandberg D., Tolmachev V., Orlova A., Sörensen J., Carlsson J., Lindman H., Lubberink M. Biodistribution and radiation dosimetry of the anti-HER2 Affibody molecule 68GaABY-025 in breast cancer patients. J. Nucl. Med. 2016; 57 (6): 867–871. DOI: 10.2967/jnumed.115.169342.

20. Sörensen J., Velikyan I., Sandberg D., Wennborg A., Feldwisch J., Tolmachev V., Orlova A., Sandström M., Lubberink M., Olofsson H., Carlsson J., Lindman H. Measuring HER2-receptor expression in metastatic breast cancer using [68Ga]ABY-025 affibody PET/CT. Theranostics. 2016; 6 (2): 262–271. DOI: 10.7150/thno.13502.

21. Keyaerts M., Xavier C., Heemskerk J., Devoogdt N., Everaert H., Ackaert C., Vanhoeij M., Duhoux F.P., Gevaert T., Simon P., Schallier D., Fontaine C., Vaneycken I., Vanhove C., De Greve J., Lamote J., Caveliers V., Lahoutte T. Phase I study of 68Ga-HER2-nanobody for PET/CT assessment of HER2 expression in breast carcinoma. J. Nucl. Med. 2016; 57 (1): 27–33. DOI: 10.2967/jnumed.115.162024.

22. Sörensen J., Velikyan I., Sandberg D., Wennborg A., Feldwisch J., Tolmachev V., Orlova A., Sandström M., Lubberink M., Olofsson H., Carlsson J., Lindman H. Measuring HER2-receptor expression in metastatic breast cancer using [68Ga]ABY-025 Affibody PET/CT. Theranostics. 2016; 6:262–271. DOI: 10.7150/thno.13502.

23. Keyaerts M., Xavier C., Heemskerk J., Devoogdt N., Everaert H., Ackaert C., Vanhoeij M., Duhoux F. P., Gevaert T., Simon P., Schallier D., Fontaine C., Vaneycken I., Vanhove C., De Greve J., Lamote J., Caveliers V., Lahoutte T. Phase I study of 68Ga-HER2-nanobody for PET/CT assessment of HER2 expression in breast carcinoma. J. Nucl. Med. 2016; 57: 27–33. DOI: 10.2967/jnumed.115.162024.