Влияние злокачественного роста и хронической нейрогенной боли на уровень нейротрофинов в мозге крыс

 Цель – изучить содержание нейротрофинов в сером и белом веществе головного мозга крыс при росте опухоли, сопряженном с хронической нейрогенной болью (ХНБ).

Материалы и методы. Работа выполнена на самцах белых беспородных крыс (n = 74). В основной группе животным моделировали состояние ХНБ (путем двусторонней перевязки седалищных нервов) и через 45 сут перевивали саркому М1 подкожно (n = 11) и в подключичную вену (n = 11). Две группы сравнения (в каждой по n = 13) – ложно оперированные животные с перевивкой саркомы М1 подкожно и внутривенно, но без ХНБ. Контрольные группы – животные с ХНБ и ложно оперированные животные. Забой производили на 21-е сут канцерогенеза. Методом  иммуноферментного анализа в головном мозге определяли содержание нейротрофического фактора мозга (BDNF) (R&D  System, США, Канада), фактора роста нервов (β-NGF), нейротрофина-3, нейротрофина 4/5 (RayBiotech, США).

Результаты. Показано, что ХНБ вызывает повышение уровня β-NGF в коре и белом веществе и BDNF только в белом веществе головного мозга крыс. Обнаружено, что хроническая боль стимулирует рост саркомы М1 в случае подкожной и внутривенной перевивки. При этом динамика уровня нейротрофинов в структурах мозга была различна в зависимости от локализации опухолевого роста.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что как при обычном росте опухоли на периферии, так и при росте опухоли на фоне состояния ХНБ изменение  уровня нейротрофинов в мозге экспериментальных животных может быть отражением реакции организма на  хроническую боль и стресс, сопровождающий рост опухоли на периферии. 

1. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты. Вестник РАМН. 2012; (9): 54–58.

2. Kuner R. Spinal excitatory mechanisms of pathological pain. Pain. 2015; 156 (Suppl. 1): S11–117. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000118.

3. Garraway S.M., Huie J.R. Spinal plasticity and behavior: BDNF-induced neuromodulation in uninjured and injured spinal cord. Neural Plast. 2016; 2016: 9857201. DOI: 10.1155/2016/9857201.

4. Rocco M.L., Soligo M., Manni L., Aloe L. Nerve Growth Factor: Early Studies and Recent Clinical Trials. Current Neuropharmacology. 2018; 16 (10): 1455–1465. DOI: 10.2174/1570159X16666180412092859.

5. Romero M.I., Rangappa N., Garry M.G., Smith G.M. Functional regeneration of chronically injured sensory afferents into adult spinal cord after neurotrophin gene therapy. J. Neurosci. 2001; 21: 8408–8416. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-21-08408.2001.

6. Gu Y.L., Yin L.W., Zhang Z., Liu J., Liu S.J., Zhang L.F., Wang T.H. Neurotrophin expression in neural stem cells grafted acutely to transected spinal cord of adult rats linked to functional improvement. Cell. Mol. Neurobiol. 2012; 32 (7): 1089–1097. DOI: 10.1007/s10571-012-9832-4.

7. Sahenk Z., Nagaraja H.N., McCracken B.S., King W.M., Freimer M.L., Cedarbaum J.M., Mendell J.R. NT-3 promotes nerve regeneration and sensory improvement in CMT1A mouse models and in patients. Neurology. 2005; 65 (5): 681–689. DOI: 10.1212/01.WNL.0000171978.70849.c5.

8. Meldolesi J. Neurotrophin Trk receptors: New targets for cancer therapy. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2018; 174: 67–79. DOI: 10.1007/112_2017_6.

9. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Бликян М.В. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017; 15 (4): 49–55. DOI: 10.25557/GM.2018.4.9749.

10. Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г. Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс. Патент РФ № 2676641 от 05.04.2018.

11. Watson J.J., Allen S.J., Dawbarn D. Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential? BioDrugs. 2008; 22 (6): 349–359. DOI: 10.2165/0063030-200822060-00002.

12. Sainoh T., Sakuma Y., Miyagi M., Orita S., Yamauchi K., Inoue G., Kamoda H., Ishikawa T., Suzuki M., Kubota G., Oikawa Y., Inage K., Sato J., Nakamura J., Aoki Y., Takaso M., Toyone T., Takahashi K., Ohtori S. Efficacy of anti-nerve growth factor therapy for discogenic neck pain in rats. Spine. 2014; 39 (13): E757–E762. DOI: 10.1097/BRS.0000000000000340.

13. Thibault K., Lin W.K., Rancillac A., Fan M., Snollaerts T., Sordoillet V., Hamon M., Smith G.M., Lenkei Z., Pezet S. BDNF-dependent plasticity induced by peripheral inflammation in the primary sensory and the cingulate cortex triggers cold allodynia and reveals a major role for endogenous BDNF as a tuner of the affective aspect of pain. J. Neurosci. 2014; 34 (44): 14739–14751. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0860-14.2014.

14. Miyagi M., Ishikawa T., Kamoda H., Suzuki M., Inoue G., Sakuma Y., Oikawa Y., Uchida K., Suzuki T., Takahashi K., Takaso M., Ohtori S. The efficacy of nerve growth factor antibody in a mouse model of neuropathic cancer pain. Experimental Animals. 2016; 65 (4): 337– 343. DOI: 10.1538/expanim.16-0014.

15. Manners M.T., Tian Y., Zhou Z., Ajit S.K. MicroRNAs downregulated in neuropathic pain regulate MeCP2 and BDNF related to pain sensitivity. FEBS Open Biol. 2015; 5: 733–740. DOI: 10.1016/j.fob.2015.08.010.

16. Donnerer J., Liebmann I. Upregulation of BDNF and Interleukin-1ss in rat spinal cord following noxious hind paw stimulation. Neurosci. Lett. 2018; 665: 152–155. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.12.008.

17. Zaletel I., Filipovic D., Puskas N. Hippocampal BDNF in physiological conditions and social isolation. Rev. Neurosci. 2017; 28 (6): 675–692. DOI: 10.1515/revneuro-2016-0072.

18. Murinova J., Hlavacova N., Chmelova M., Riecansky I. The evidence for altered BDNF expression in the brain of rats reared or housed in social isolation: a systematic review. Front. Behav. Neurosci. 2017; 11: 101. DOI: 10.3389/fnbeh.2017.00101.

19. Seminowicz D.A., Moayedi M. The dorsolateral prefrontal cortex in acute and chronic pain. J. Pain. 2017; 18 (9): 1027–1035. DOI: 10.1016/j.jpain.2017.03.008.

20. Banerjee R., Ghosh A., Ghosh B., Bhattacharyya S., Mondal A. Decreased mRNA and protein expression of BDNF, NGF, and their receptors in the hippocampus from suicide: an analysis in human postmortem brain. Clin. Med. Insights Pathol. 2013; 6: 1–11. DOI: 10.4137/CMPath.S12530.

21. Wang W., Chen J., Guo X. The role of nerve growth factor and its receptors in tumorigenesis and cancer pain. Biosci. Trends. 2014; 8 (2): 68–74. DOI: 10.5582/bst.8.68.

22. Sosanya N.M., Garza T.H., Stacey W., Crimmins S.L., Christy R.J., Cheppudira B.P. Involvement of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in chronic intermittent stress- induced enhanced mechanical allodynia in a rat model of burn pain. BMC Neuroscience. 2019; 20 (1): 17. DOI: 10.1186/s12868-019-0500-1.