Технология коронарного стентирования и роль воспаления в атерогенезе: проблемы и перспективы

 Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из ведущих причин смертности в развитых индустриальных странах. Своевременная эффективная помощь данному контингенту больных зависит от доступности и эффективности применения эндоваскулярных методов лечения ИБС. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с применением стентов с лекарственным покрытием позволяет добиваться хороших клинических результатов даже у самых тяжелых групп пациентов. Остаются  актуальными вопросы персонализации планового  инвазивного лечения пациентов с хроническим  коронарным синдромом, а также оптимальной вторичной профилактики повторных клинических событий у пациентов, благополучно переживших острый коронарный синдром и ЧКВ.
Одной из важнейших и неразрешенных проблем в  патофизиологии ИБС является оценка характера  воспалительной реакции, развивающейся в венечных  сосудах и миокарде в ответ на ишемическое повреждение и ЧКВ. Представляют интерес клинические исследования, направленные на изучение корреляции показателей провоспалительного статуса пациентов с частотой развития  повторных неблагоприятных клинических событий с целью выявления индуктора системного и местного (в стенте)  воспаления. Вероятным кандидатом является кишечный  эндотоксин, способный индуцировать системное  воспаление и таким образом играющий существенную роль в атерогенезе. Необходимы исследования взаимодействия  параметров эндотоксиновой и цитокиновой систем для  выработки терапевтической концепции поддержки больных  ИБС, в том числе после проведения процедуры стентирования коронарных артерий. Использование  показателей системной эндотоксинемии в прогнозе течения заболевания может быть дополнительным фактором для выработки подходов, основанных на биомаркерах для  идентификации больных с активным воспалением  или  фиброзом, что привело бы к разработке специфической  терапии, направленной на подавление провоспалительных  медиаторов и защиту сердца от воспалительного  повреждения. 

1. Timmis A., Townsend N., Gale C.P., Torbica A., Lettino M., Petersen S.E., Mossialos E.A., Maggioni A.P., Kazakiewicz D., May H.T., Smedt D.D., Flater M., Zuhlke L., Beltrame J.F., Huculeci R., Tavazzi L., Hindricks G., Bax J., Casadei B., Achenbach S., Wright L., Vardas P. European Society of Cardiology: Cardiovascular disease statistics 2019. European Heart Journal. 2020: 41 (1): 12–85. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz859.

2. Komajda M., Cosentino F., Ferrari R., Kerneis M., Kosmachova E., Laroche C., Gale C. Profile and treatment of chronic coronary syndromes in European Society of Cardiology member countries: The ESC EORP CICD-LT registry. European Journal of Preventive Сardiology. 2020; Mar. 31. DOI: 10.1177/2047487320912491.

3. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М.: Национальный медицинский научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, 2016: 208.

4. Алекян Б.Г., Григорьян А.М., Стаферов А.В., Карапетян Н.Г. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации – 2018 год. Эндоваскулярная хирургия. 2019; (6) 5: 188.

5. Tobbia P., Brodie B., Witzenbichler B., Metzger C., Guagliumi G., Yu J., Kellet M.A., Stuckey T., Fahy M., Mehran R., Stone GW. Adverse event rates following primary PCI for STEMI at US and non-US hospitals: three-year analysis from the HORIZONS-AMI trial. EuroIntervention. 2013; 8 (10): 1134–1142. DOI: 10.4244/EIJV8I10A176.

6. Марков В.А., Рябов В.В., Вышлов Е.В., Рябова Т.Р., Шурупов В.С., Оюнаров Э.О., Демьянов С.В., Максимов В.И. Особенности ремоделирования сердца после инфаркта миокарда при фармако-инвазивных методах реперфузии и усиленной наружной контрпульсации. Томск: STT; 2014: 244.

7. Iglesias J.F., Muller O., Heg D., Roffi M., Kurz D.J., Moarof I., Weilenmann D., Kaiser C., Tapponnier M., Stortecky S., Losdat S., Eeckhout E., Valgimigli M., Odutayo A., Zwahlen M., Juni P., Windecker S., Piligrim T. Biodegradable polymer sirolimus-eluting stents versus durable polymer everolimus-eluting stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (BIOSTEMI): a single-blind, prospective, randomised superiority trial. Lancet. 2019; 394 (10205): 1243–1253. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31877-X.

8. International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches (ISCHEMIA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01471522.

9. Рябов В.В., Гомбожапова А.Э., Роговская Ю.В., Ребенкова М.С., Алексеева Я.В., Кжышковска Ю.Г. Воспаление как универсальное патогенетическое звено повреждения, репарации и регенерации при остром коронарном синдроме. От эксперимента к клинике. Кардиология. 2019; 59 (S8): 15–23. DOI: 10.18087/cardio.2668.

10. Габбасов З.А., Козлов С.Г., Имаева А.Э., Сабурова О.С., Смирнов В.Н. Патент РФ № 2466403. Способ диагностики развития стенозирования стентов, покрытых лекарственным препаратом. Опубл. 10.11.2012. (in Russian)

11. BIOFLOW-III VIP Registry. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02247492.

12. Selye H. Stress and disease. Science. 1955; 122 (3171): 625–631. DOI: 10.1126/science.122.3171.625.

13. Kapadia S.R., Oral H., Lee J., Nakano M., Taffet G.E., Mann D.L. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium. Circulation Research. 1997; 81 (2): 187–195. DOI: 10.1161/01.res.81.2.187.

14. Кручинкина Е.В., Рябова Т.Р., Баталов Р.Е., Рябов В.В. Современные подходы в лечении больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Роль воспаления в патогенезе декомпенсации. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (4): 238–253. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-238-253.

15. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок. Казанский медицинский журнал. 1987; 68 (3): 207–211.

16. Яковлев М.Ю. Морфология миокарда при эндотоксиновом шоке. Архив патологии. 1985; 47 (7): 34–40.

17. Anker S.D., Egerer K., Volk H.D., Kox W.J., Poole-Wilson P.A., Coats A.J. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Americam Journal of Cardiology. 1997; 79 (10): 1426–1430. DOI: 10.1016/s0002-9149(97)00159-8.

18. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая теория атеросклероза. Физиология человека. 2015; 41 (1): 106–116. DOI: 10.7868/S0131164615010026.

19. Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление. Дерматология. Национальное руководство. М., 2013: 70–76.

20. Kastrati A., Mehilli J., Dirschinger J., Pache J., Ulm K., Schuhlen H., Seyfarth M., Blasini R., Neumann F.J., Schomig A. Restenosis after coronary placement of various stent types. American Journal of Cardiology. 2001; 87 (1): 34–39. DOI: 10.1016/s0002-9149(00)01268-6.

21. Doostzadeh J., Clarck LN., Bezenek S., Pierson W., Sood P.R., Sudhir K. Recent progress in percutaneous coronary intervenBulletin of Siberian Medicine. 2021; 20 (1) tion: evolution of the drug-eluting stents, focus on the XIENCE V drug-eluting stent. Coronary Artery Disease. 2010; 21 (1): 46–56. DOI: 10.1097/MCA.0b013e328333f550.

22. Schampaert E., Moses J.W., Schofer J., Schlüter M., Gershlick A.H., Cohen E.A., Palisaitis D.A., Breithardt G., Donohoe D.J., Wang H., Popma J.J., Kuntz R.E., Leon M.B.; SIRIUS, E- and C-SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents at two years: a pooled analysis of SIRIUS, E-SIRIUS, and C-SIRIUS with emphasis on late revascularizations and stent thromboses. American Journal of Cardiology. 2006; 98 (1): 36–41. DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.01.049.

23. Hoffmann R., Morice M.C., Moses J.W., Fitzgerald P.J., Mauri L., Breithardt G., Schofer J., Serruys P.W., Stoll H.P., Leon M.B. Impact of late incomplete stent apposition after sirolimus-eluting stent implantation on 4-year clinical events: intravascular ultrasound analysis from the multicentre, randomised, RAVEL, E-SIRIUS and SIRIUS trials. Heart. 2008; 94 (3): 322–328. DOI: 10.1136/hrt.2007.120154.

24. Cordis Corporation, Warren, New Jersey, USA, Press Release 19 May 2009.

25. Hamon M. First-in-man experience with the DES Orsiro in the treatment of patients with single de novo coronary artery lesions (BIOFLOW-I). Paper presented at: Annual meeting of EuroPCR; May 17, 2011; Paris, France.

26. Tittelbach M., Diener T. Orsiro – The first hybrid drug-eluting stent, opening up a new class of drug-eluting stents for superior patient outcomes. Interventional Cardiology Review. 2011; 6 (2): 142–144. DOI: 10.15420/icr.2011.6.2.142.

27. Kolandaivelu K., Swaminathan R., Gibson W.J., Kolachalamo V.B., Nguyen-Ehrenreich K.-L., Giddings V.L., Coleman L., Wong G.K., Edelman ER. Stent thrombogenicity early in high-risk interventional settings is driven by stent design and deployment, and protected by polymer-drug coatings. Circulation. 2011; 123 (13): 1400– 1409. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.003210.

28. Joner M., Nakazava G., Finn A.V., Finn A.V., Quee S.C., Coleman L., Acampado E., Wilson P.S., Skorija K., Cheng Q., Xu X., Gold H.K., Kolodgie F.D., Virmani R. Endothelial cell recovery between comparator polymer-based drug-eluting stents. Journal of the American College of Cardiology. 2008; 52 (5): 333–342. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.04.030.

29. Unverdorben M., Sippel B., Degenhardt R., Sattler K., Fries R., Abt B., Wagner E., Koehler H., Daemgen G., Scholz M., Ibrahim H., Tews K.-H., Hennen B., Berthold H.K., Vallbracht C., Tenax versus Nir Stent Study. Comparison of a silicon carbide-coated stent versus a noncoated stent in human beings: the Tenax versus Nir Stent Study’s long-term outcome. American Heart Journal. 2003; 145 (4): e17. DOI: 10.1067/mhj.2003.90.

30. Unverdorben M., Sippel B., Degenhardt R., Sattler K., Fries R., Abt B., Wagner E., Koehler H., Daemgen G., Scholz M., Ibrahim H., Tews K-H., Hennen B., Berthold H.K., Vallbracht C. Comparison of a silicon carbide coated stent versus a noncoated stent in humans: the Tenax- versus Nir-Stent Study (TENISS). Journal of Interventional Cardiology. 2003; 16 (4): 325–333. DOI: 10.1034/j.1600-6143.2003.08058.x.

31. Hauptmann G.E.K.-E., Buellesfeld L., Lim V., Abizaid A. Six-month results of a randomized study to evaluate safety and efficacy of a Biolimus A9 eluting stent with a biodegradable polymer coating. EuroIntervention. 2005; 1 (1): 53–57.

32. Ormiston J.A., Serruys P.W., Regar E., Dudek D., Thuesen L., Webster M.W., Onuma Y., Garcia-Garcia H.M., McGreevy R., Veldhof S. A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system for patients with single de-novo coronary artery lesions (ABSORB): a prospective open-label trial. Lancet. 2008; 371 (9616): 899–907. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60415-8.

33. Tsuji T., Tamai H., Igaki K., Kyo E., Kosuga K., Hata T., Okada M., Nakamura T., Komori H., Motohara S., Uehata H. Biodegradable Polymeric Stents. Current Interventional Cardiology Reports. 2001; 3 (1): 10–17.

34. Rodriguez-Granillo A., Rubilar B., Rodriguez-Granillo G., Rodriguez A.E. Advantages and disadvantages of biodegradable platforms in drug eluting stents. World Journal of Cardiology. 2011; 3 (3): 84–92. DOI: 10.4330/wjc.v3.i3.84.

35. MacDonald A., Scarola J., Burke J.T., Zimmerman J.J. Clinical pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of sirolimus. Clinical therapeutics. 2000; 22 (Suppl. B): B101–B121. DOI: 10.1016/s0149-2918(00)89027-x.

36. Suzuki T., Kopia G., Hayashi S., Bailey L.R., Llanos G., Wilensky R., Klugherz B.D., Papandreou G., Narayan P., Leon M.B., Yeung A.C., Tio F., Tsao P.S., Falotico R., Carter A.J. Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary model. Circulation. 2001; 104 (10): 1188–1893. DOI: 10.1161/hc3601.093987.

37. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A., Feres F., Seixas A.C., Tanajura L.T., Mattos L.A., Falotico R., Jaeger J., Popma J.P., Serruys P.W., Sousa A. Four-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents. Circulation. 2005; 111 (18): 2326–2329. DOI: 10.1016/j.accreview.2005.08.236.

38. Sousa E.J., Costa M.A., Farb A., Abizaid A., Sousa A., Seixas AC., Silva LM., Feres F., Pinto I., Mattos LA., Virmani R. Images in cardiovascular medicine. Vascular healing 4 years after the implantation of sirolimus-eluting stent in humans: a histopathological examination. Circulation. 2004; 110 (1): e5–6. DOI: 10.1161/01.cir.0000134307.00204.b3.

39. Moses J.W., Leon M.B, Popma J.J., Fitzgerald P.J., Holmes D.R., O‘Shaughnessy C., Caputo R.P., Kereiakes P.R., Williams D.O., Teirstein P.S., Jaeger J.L., Kuntz R.E., SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. The New England Journal of Medicine. 2003; 349 (14): 1315–1323. DOI: 10.1056/nejmoa035071.

40. Morice M.C., Serruys P.W., Barragan P., Bode C., Van Es. G.-A., Stoll H.-P., Snead D., Mauri L., Cutlip D.E., Sousa E. Long-term clinical outcomes with sirolimus-eluting coronary stents: five-year results of the RAVEL trial. Journal of American College of Cardiology. 2007; 50 (14): 1299–12304. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.06.029.

41. Klugherz B.D., Llanos G., Lieuallen W., Kopia G.A., Papandreou G., Narayan P., Sasseen B., Adelman S.J., Falotico R., Wilensky R.L. Twenty-eight-day efficacy and pharmacokinetics of the sirolimus-eluting stent. Coronary Artery Disease. 2002; 13 (3): 183–188. DOI: 10.1097/00019501-200205000-00008.

42. Koppara T., Tada T., Xhepa E., Kufner S., Byrne R.A., Ibrahim T., Laugwitz K.-L., Kastrati A., Joner M. Randomised comparison of vascular response to biodegradable polymer sirolimus eluting and permanent polymer everolimus eluting stents: An optical coherence tomography study. International Journal of Cardiology. 2018; 258: 42–49. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.01.011.

43. Kretov E., Naryshkin I., Baystrukov V., Grazhdankin I., Prokhorikhin A., Zubarev D., Biryukov A., Verin V., Boykov A., Malaev D., Pokushalov E., Romanov A., Bergmann M.W. Three-months optical coherence tomography analysis of a biodegradable polymer, sirolimus-eluting stent. Journal of Interventional Cardiology. 2018; 31 (4): 442–449. DOI: 10.1111/joic.12510.

44. Iglesias J.F., Pilgrim Th. Safety and efficacy of drug- eluting stents combining biodegradable polymers with ultrathin stent platforms. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2018; 19 (1 (Pt. A)): 2–4. DOI: 10.1016/j.carrev.2017.12.018.

45. Kercheva M., Ryabova T., Gusakova A., Suslova TE., Ryabov V., Karpov RS. Serum soluble ST2 and adverse left ventricular remodeling in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Clinical Medicine Insights: Cardiology. 2019; 13. DOI: 10.1177/1179546819842804.

46. Wiedermann Ch.J., Kiechl S., Dunzendorfer S., Schratzberger P., Egger G., Oberhollenzer F., Willeit J. Association of Endotoxemia with Carotid Atherosclerosis and Cardiovascular Disease. Prospective Results from the Bruneck Study. Journal of American College of Cardiology 1999; 34 (7): 1975–1981. DOI: 10.1016/s0735-1097(99)00448-9.

47. Pokusaeva D.P., Anikhovskaya I.A., Korobkova L.A., Enukidze G.G., Yakovlev M.Y. Prognostic importance of systemic endotoxinemia indicators in atherogenesis. Human Physiology. 2019; (45) 5: 543–551. DOI: 10.1134/s036211971905013x.

48. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J., Michael L.H., Didenko V.V., Hornsby P.J., Seta Y., Oral H., Spinale F.G., Mann D.L. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation. 1998; 97 (14): 1382–1391. DOI: 10.1161/01.cir.97.14.1382.

49. Levine B., Kalman J., Mayer L., Fillit H.M., Packer M.

50. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. The New England Journal of Medicine. 1990; 323 (4): 236–241. DOI: 10.1056/nejm199007263230405.

51. Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure. Journal of American College of Cardiology. 2005; 95 (11A): 3C–8C. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.03.006.

52. Vonhof S., Brost B., Stille-Siegener M., Grumbach I., Kreuzer H., Figulla H. Monocyte activation in congestive heart failure due to coronary artery disease and idiopathic dilated cardiomyopathy. Journal of Interventional Cardiology. 1998; 63 (3): 237–244. DOI: 10.1016/s0167-5273(97)00332-x.

53. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Willamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumor. Proceedings of the National Academy of Sciences of United States of America. 1975; 72 (9): 3666–3670. DOI: 10.1073/pnas.72.9.3666.

54. Von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumour necrosis factor-alpha and the failing heart: pathophysiology and therapeutic implications. Basic Research in Cardiology. 2004; 99 (1): 18–28. DOI: 10.1007/s00395-003-0433-8.

55. Irwin M.W., Mak S., Mann D.L., Qu R., Penninger J.M., Yan A., Dawood F., Wen W.H., Shou Z., Liu P. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-α in postinfarction dysfunctional myocardium. Circulation. 1999; 99 (11): 1492–1498. DOI: 10.1161/01.cir.99.11.1492.

56. Peschel T., Anker S.D., Ziegenbalg K.., Schonauer M., Niebaner J. Endotoxemia in congestive heart failure: highest levels in hepatic veins suggestive of intestinal bacterial and/or endotoxin translocation. European Journal of Heart failure. 2000; 2 (Suppl. 2): P22/10452. DOI: 10.1016/s1388-9842(00)80311-6.

57. Peschel T., Schönauer M., Thiele H., Anker S.D., Schuler G., Niebauer J. Invasive assessment of bacterial endotoxin and inflammatory cytokines in patients with acute heart failure. European Journal of Heart Failure. 2003; 5 (5): 609–614. DOI: 10.1016/s1388-9842(03)00104-1.

58. Molinaro A., Holst O., Di Lorenzo F., Callaghan M., Nuriso A. et al. Chemistry of lipid A: At the heart of innate immunity. Chem. Eur. J. 2015; 21 (2): 500–519. DOI: 10.1002/chem.201403923.

59. Kieser K.J., Kagan J.C. Multi-receptor detection of individual bacterial products by the innate immune system. Nature Reviews. Immunology. 2017; 17 (6): 376–390. DOI: 10.1038/nri.2017.25.

60. Cochet F., Peri F. The Role of carbonhydrates in the lipopolysaccharide (LPS)/Toll-Like receptor 4 (TLR4) signalling. International Journal of Molecular Sciences. 2017; 18 (11): 2318. DOI: 10.3390/ijms18112318.

61. Randow F., Syrbe U., Meisel C., Krausch D., Zuckermann H., Platzer C., Volk HD. Mechanism of endotoxin desensitization: involvement of interleukin 10 and transforming growth factor beta. Journal of Experimental Medicine. 1995; 181 (5): 1887–1892. DOI: 10.1084/jem.181.5.1887.

62. Sharma R., Bolger A., Rauchhaus M., von Haehling S., Doehner W., Adcock I., Barnes P., Poole-Wilson P., Volk H., Coats A. Cellular endotoxin desensitization in patients with severe chronic heart failure. European Journal of Heart Failure. 2005; 7 (5): 865–868. DOI: 10.1016/j.ejheart.2004.09.014.

63. Genth-Zotz S., von Haehling S., Bolger A.P., Kalra P.R., Wensel R., Coats A.J., Anker S.D. Pathophysiologic quantities of endotoxin-induced tumor necrosis factor- alpha release in whole blood from patients with chronic heart failure. The American Journal of Cardiology. 2002; 90 (11): 1226–1230. DOI: 10.1016/s0002-9149(02)02839-4.

64. Fan H., Kuck J.A. Review: Molecular mechanisms of endotoxin tolerance. Journal of Endotoxin Research. 2004; 10 (2): 71–84. DOI: 10.1179/096805104225003997.

65. Seeley J.J., Ghosh S. Molecular mechanisms of innate memory and tolerance to LPS. Journal of Leukocyte Biology. 2017; 101 (1): 107–119. DOI: 10.1189/jlb.3mr0316-118rr.

66. Frantz S., Kobzik L., Kim Y.D.l., Fukazawa R., Medzhitov R., Lee R.T., Kelly R.A. Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium. Journal of Clinical Investigation. 1999; 104 (3): 271–280. DOI: 10.1172/jci6709.

67. Li C., Ha T., Kelley J., Gao X., Qiu Y., Kao RL., Browder W., Williams DL. Modulating Toll-like receptor mediated signaling by (1–>3)-β-D-glucan rapidly induces cardioprotection. Cardiovascular Research. 2003; 61 (3): 538–547. DOI: 10.1016/j.cardiores.2003.09.007.

68. Li C., Browder W., Kao RL. Early activation of transcription factor NF- B during ischemia in perfused rat heart. American Journal of Psychology-Heart and Circulatory Physiology. 1999; 276 (2): H543–H552. DOI: 10.1152/ajpheart.1999.276.2.h543.

69. Brown J.M., Grosso M.A., Terada L.S., Whitman G.J.R. Endotoxin pretreatment increases endogenous myocardial catalase activity and decreases ischemia-reperfusion injury of isolated rat hearts. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1989; 86 (7): 2516–2520. DOI: 10.1073/pnas.86.7.2516.

70. Yao Z., Auchampach J.A., Pieper G.M., Gross G. Cardioprotective effects of monophosphoryl lipid-A, a novel endotoxin analogue, in dog. Cardiovascular Research. 1993; 27 (5): 832–838. DOI: 10.1093/cvr/27.5.832.

71. Oyama J., Blais C.Jr., Liu X., Pu M., Kobzik L., Kelly R.A., Bourcier T. Reduced myocardial ischemia-reperfusion injury in Toll-like receptor 4-deficient mice. Circulation. 2004; 109 (6): 784–789. DOI: 10.1161/01.cir.0000112575.66565.84.

72. Hua F., Ha T., Ma J., Li Y., Kelley J., Gao X., Browder I.W., Kao R.L., Williams D.L., Li C. Protection against myocardial ischemia/reperfusion injury in TLR4 deficient mice is mediated through a phosphoinositide 3-kinase dependent mechanism. The Journal of Immunology. 2007; 178 (11): 7317–7324. DOI: 10.4049/jimmunol.178.11.7317.

73. Morishita R., Sugimoto T., Aoki M., Kida I., Tomita N., Moriguchi A., Maeda K., Sawa Y., Kaneda Y., Higaki J., Ogiahara T. In vivo transfection of cis element ‘decoy’ against nuclear factor-kappaB binding site prevents myocardial infarction. Nature Medicine. 1997; 3 (8): 894– 899. DOI: 10.1038/nm0897-894.

74. Glaros T.G., Chang S., Gilliam E.A., Maitra U., Deng H., Li L. Causes and consequences of low grade endotoxemia and inflammatory diseases. Frontiers of Bioscience. 2013; S5 (2): 754–765. DOI: 10.2741/s405.

75. Ishida K., Kimura F., Imamaki M., Ishida A., Shimura H., Kohno H., Sakurai M., Miyazaki M. Relation of inflammatory cytokines to atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2006; 29 (4): 501–505. DOI: 10.1016/j.ejcts.2005.12.028.

76. Bruins P., te Velthuis H., Yazdanbakhsh A.P., Jansen P.G., van Hardevelt F.W., de Beaumont E.M., Wildevuur C.R., Eijsman L., Trouwborst A., Hack C.E. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia. Circulation. 1997; 96 (10): 3542–3548. DOI: 10.1161/01.cir.96.10.3542.

77. Abdelhadi R.H., Gurm H.S., van Wagoner D.R., Chung M.K. Relation of an exaggerated rise in white blood cells after coronary bypass or cardiac valve surgery to development of atrial fibrillation postoperatively. American Journal of Cardiology. 2004; 93 (9): 1176–1178. DOI: 10.1016/j.amjcard.2004.01.053.

78. Aviles R.J., Martin D.O., Apperson-Hansen C., Houghtaling P.L., Rautaharju P., Kronmal R.A., Tracy R.P., van Wagoner R.V., Psaty B.M., Lauer M.S., Chung M.K. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation. 2003; 108 (24): 3006–3010. DOI: 10.1161/01.cir.0000103131.70301.4f.

79. Chung M.K., Martin D.O., Sprecher D., Wazni O., Kanderian A., Carnes C.A., Bauer J.A., Tchou P.J., Niebauer M.J., Natale A., van Wagoner D.R. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation. 2001; 104 (24): 2886–2891. DOI: 10.1161/hc4901.101760.

80. Conway D.S., Buggins P., Hughes E., Lip G.Y. Prognostic significance of raised plasma levels of interleukin-6 and C-reactive protein in atrial fibrillation. American Heart Journal. 2004; 148 (3): 462–466. DOI: 10.1016/j.ahj.2004.01.026.

81. Conway D.S., Buggins P., Hughes E., Lip G.Y. Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2004; 43 (11): 2075–2082. DOI: 10.1016/j.jacc.2003.11.062.

82. Ellinor P.T., Low A., Patton K.K., Shea M.A., Macrae C.A. C-reactive protein in lone atrial fibrillation. American Journal of Cardiology. 2006; 97 (9): 1346–1350. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.11.052.

83. Rotter M., Jais P., Vergnes M.C., Nurden P., Takahashi Y., Sanders P. et al. Decline in C-reactive protein after successful ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2006; 47 (6): 1231–1233. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.12.038.

84. Dernellis J., Panaretou M. C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation: evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation. Acta Cardiologica. 2001; 56 (6): 375–380. DOI: 10.2143/ac.56.6.2005701.

85. Wazni O.M., Martin D.O., Marrouche N.F., Shaaraoui M., Chung M.K., Almahameed S. C-reactive protein concentration and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion. Heart. 2005; 91 (10): 1303–1305. DOI: 10.1136/hrt.2004.038661.

86. Stancel N., Chen Ch.-Ch., Ke L.-Y., Chu Ch.-Sh., Lu J., Sawamura T., Chen Ch.-H. Interplay between CRP, аtherogenic LDL, and LOX-1 and Its рotential role in the pathogenesis of atherosclerosis. Clinical Chemistry. 2016; 62 (2): 320–327. DOI: 10.1373/clinchem.2015.243923.

87. Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev Yu.V. LOX- 1-mediated effects on vascular cells in atherosclerosis. Cellular Physiology and Biochemistry. 2016; 38 (5): 1851–1859. DOI: 10.1159/000443123.

88. Jiang D., Yang Y., Li D. Lipopolysaccharide induced vascular smooth muscle cells proliferation: A new potential therapeutic target for proliferative vascular diseases. Cell Proliferation. 2017; 50 (2): e12332. DOI: 10.1111/cpr.12332.

89. Ревишвили А.Ш., Ломидзе Н.Н., Сунгатов Р.Ш., Хасанов И.Ш. Удаленная диагностика и интеграция медицинских данных для повышения эффективности электрокардиотерапии. Вестник аритмологии. 2016; 85: 5–18.

90. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных. Успехи совеменной биологии. 2003; 123 (1): 31–40.

91. Gordienko A.I., Beloglazov V.A., Kubyshkin A.V. et al. Humoral anti-endotoxin immunity imbalance as a probable factor in the pathogenesis of autoimmune diseases. Human Physiology. 2019; (45) 3: 337–341. DOI: 10.1134/s036211971903006x.

92. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия. M.: КДО-тест; 2007: 79.

93. Вышегуров Я.Х., Аниховская И.А., Батманов Ю.Е., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в патогенезе воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновая составляющая ее лечения. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2007; 1: 12–14.

94. Okorokov P.L., Anikhovskaya I.A., Yakovleva M.M. et al. Nutritional factors of inflammation induction or lipid mechanism of endotoxin transport. Human Physiology. 2012; (38) 6: 105–112.

95. Okorokov P.L., Anikhovskaya I.A., Volkov I.E., Yakovlev M.Yu. Intestinal endotoxin as a trigger of type 1 diabetes mellitus. Human Physiology. 2011; 37 (2): 247–249. DOI: 10.1134/s0362119711020137.

96. Гордиенко А.И., Белоглазов В.Н., Кубышкин А.В. Дисбаланс показателей гуморального антиэндотоксинового иммунитета и низкоинтенсивное воспаление при сахарном диабете 1 и 2 типа. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; (60) 3: 61–67.

97. Anikhovskaya I.A., Kubatiev A.A., Khasanova G.R., Yakovlev M.Yu. Endotoxin is a component in the pathogenesis of chronic viral Ddiseases. Human Physiology. 2015; (41) 3: 328–335. DOI: 10.1134/s0362119715030020.

98. Anikhovskaya I.A., Oparina O.N., Yakovleva M.M., Yakovlev M.Yu. Intestinal endotoxin as a universal factor of adaptation and pathogenesis of general adaptation syndrome. Human Physiology. 2006; (32) 2: 200–203. DOI: 10.1134/s0362119706020149.

99. Аниховская И.А., Двоеносов В.Г., Жданов Р.И., Kубатиев А.А., Майский И.А., Маркелова М.М., Мешков М.В., Опарина О.Н., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Психоэмоциональный стресс как клиническая модель начальной фазы общего адаптационного синдрома. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015; (59) 4: 87–93. DOI: 10.25557/0031-2991.2015.04.87-92.

100. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Майский И.А. Направления поиска средств снижения концентрации эндотоксина в общей гемоциркуляции. Патогенез. 2014; 12 (4): 25–30.

101. Chernikhova E.A., Anikhovskaya I.A., Gataullin Yu. K., Ivanov V.B., Yakovlev M.Yu. Enterosorbtion as an approach to the elimination of chronic endotoxin aggression. Human Physiology. 2007; 33 (3): 373–374. DOI: 10.1134/s0362119707030164.

102. Зулкарнаев А.Б., Крстич М., Ватазин А.В., Губарев К.К. Современный этиопатогенетический подход к лечению гнойно-септических осложнений после трансплантации почки. Медицинский альманах. 2013; 5 (28): 161–164.

103. Аниховская И.А., Белоглазов В.А., Гордиенко A.И.,

104. Иванов Я.Д., Кубинский А.В., Маркелова М.М., Покусаева Д.П. Краткая история изучения роли кишечного фактора в старении и/или индукции системного воспаления: достижения, проблемы, перспективы. Патогенез. 2019; 17 (1): 4–17. DOI: 10.25557/2310-0435.2019.01.4-17.