Estimation of the effect of lithium salts on cytokine production by blood cells in in vitro experiments

Aim. To study the effects of lithium salts on production of cytokines by immunocompetent cells in the whole-blood culture of patients with alcohol dependence and affective disorders.
Materials and methods. The study materials were blood samples from 25 patients with alcohol dependence (AD) and 12 patients with bipolar disorder (BD). Blood diluted 1:1 with complete RPMI-1640 medium (Gibco, UK) was added to the wells of the culture plate, then new lithium salts (succinate, fumarate, pyruvate, ascorbate) and a reference salt – lithium carbonate at a final concentration of 1.2 mmol / l per lithium ion – were added. In parallel, control samples without lithium salts were tested; the samples were incubated for a day. The concentration of cytokines (interferon (IFN) γ, interleukin (IL)-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, tumor necrosis factor (TNF) α) was determined in the culture supernatants on the MAGPIX multiplex analyzer (Luminex, USA) (Center for Collective Use “Medical Genomics”, Tomsk NRMC) using the Human Cytokine / Chemokine Magnetic Bead Panel (Merck, Germany).
Results. All lithium salts had a unidirectional effect on the production of cytokines by immunocompetent cells (ICC), except for lithium ascorbate and IL-8. The concentrations of cytokines in the supernatants of loaded and control samples (spontaneous production) were comparable, which indicates an absence of stimulating or suppressing effects of salts on the functional activity of ICC under the experimental conditions. The effect of lithium ascorbate as an IL-8 inducer was detected: the production of IL-8 induced by lithium ascorbate was 2.3–2.5 times higher than its spontaneous production.
Conclusion. The obtained results, as well as the previously revealed antioxidant and cytoprotective properties of new lithium salts, confirmed that they are promising for development of pharmacological agents with combined action.

1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Федотов Д.Д. Сравнительная эффективность и переносимость профилактической терапии карбонатом лития и вальпроатом натрия у больных биполярным аффективным расстройством после купирования маниакального эпизода. Психическое здоровье. 2009; 7 (11): 32–39.

2. Prisciandaro J.J., Brown D.G., Brady K.T., Tolliver B.K. Comorbid anxiety disorders and baseline medication regimens predict clinical outcomes in individuals with co-occurring bipolar disorder and alcohol dependence: Results of a randomized controlled trial. Psychiatry Res. 2011; 188 (3): 361–365. DOI: 10.1016/j.psychres.2011.04.030.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: Новая Волна, 2017: 114–116.

4. Прокопьева В.Д., Ярыгина Е.Г., Мандель А.И. Динамика окислительной модификации белков и липидов плазмы крови у больных алкоголизмом в процессе терапии. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2017; 3 (96): 11–15.

5. Бохан Н.А., Прокопьева В.Д., Иванова С.А., Ветлугина Т.П., Епимахова Е.В., Плотников Е.В., Ярыгина Е.Г., Бойко А.С. Окислительный стресс и его коррекция у больных алкогольной зависимостью: итоги исследований в НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Вопросы наркологии. 2018; 3 (163): 27–59.

6. Martinez P., Lien L., Zemore S., Bramness J.G., Neupane S.P. Circulating cytokine levels are associated with symptoms of depression and anxiety among people with alcohol and drug use disorders. J. Neuroimmunol. 2018; 318: 80–86. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.02.011.

7. Zhao G., Liu X. Neuroimmune advance in depressive disorder. Adv. Exp. Med. Biol. 2019; 1180: 85–98. DOI: 10.1007/978-981-32-9271-0_4.

8. Rossetti A.C., Paladini M.S., Riva M.A., Molteni R. Oxidation-reduction mechanisms in psychiatric disorders: A novel target for pharmacological intervention. Pharmacol. Ther. 2020; 2010: 107520. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107520.

9. R.W. Lithium: still a major option in the management of bipolar disorder. CNS Neurosci. Ther. 2012; 18 (3): 219–226. DOI: 10.1111/j.1755-5949.2011.00260.x.

10. Dell’Osso L., De Grande C., Gesi C., Carmassi C., Musetti L. A. New look at an old drug: neuroprotective effects and therapeutic potentials of lithium salts. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2016; 12: 1687–1703. DOI: 10.2147/NDT.S106479.

11. Won E., Kim Y.K. An оldie but goodie: lithium in the treatment of bipolar disorder through neuroprotective and neurotrophic mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 (12): 2679. DOI: 10.3390/ijms18122679.

12. Епимахова Е.В., Лосенков И.С., Рощина О.В., Плотников Е.В. Оценка цитопротекторного и нтиоксидантного действия пирувата лития на мононуклеары периферической крови больных алкоголизмом. Вопросы наркологии. 2018; 12 (171): 36–47.

13. Прокопьева В.Д., Ветлугина Т.П., Ярыгина Е.Г., Плотников Е.В., Бохан Н.А. Роль анионного компонента в проявлении эффектов органических солей лития на окислительную модификацию белков и липидов крови больных депрессивными расстройствами. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020; 64 (2): 13–20. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.13-20.

14. Sokol C.L., Luster A.D. The chemokine system in innate immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015; 7 (5): a016303. DOI: 10.1101/cshperspect.a016303.

15. Москалёв А.В., Рудой А.С., Апчел В.Я. Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2017; 2 (58): 182–187.

16. Меняйло М.Е., Малащенко В.В., Шмаров В.А., Газатова Н.Д., Мелащенко О.Б., Гончаров А.Г., Селедцова Г.В., Селедцов В.И. Интерлейкин-8 способен поддерживать провоспалительную активность моноцитов (макрофагов) человека. Гены & Клетки. 2018; 13 (1): 65–69. DOI: 10.23868/201805007.

17. Halliwell B., Frei B., England L., Ames B. N. Vitamin C: antioxidant or pro-oxidant in vivo? Free Radic. Res. 1996; 25 (5): 439–454. DOI: 10.3109/10715769609149066.

18. Plotnikov E., Korotkova E., Voronova O., Dorozhko E., Bohan N., Plotnikov S. Lithium-based antioxidants: electrochemical properties and influence on immune cells. Physiology and Pharmacology. 2015; 19 (2): 107–113.

19. De Filippo K., Dudeck A., Hasenberg M., Nye E., van Rooijen N., Hartmann K., Gunzer M., Roers A., Hogg N. Mast cell and macrophage chemokines CXCL1/CXCL2 control the early stage of neutrophil recruitment during tissue inflammation. Blood. 2013; 121 (24): 4930–4937. DOI: 10.1182/blood-2013-02-486217.

20. Чумакова С.П., Уразова О.И., Шипулин В.М., Новицкий В.В., Хардикова С.А. Цитокины как индукторы постперфузионной системной воспалительной реакции у кардиохирургических больных с различной продолжительностью коронарной патологии. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (4): 260–268. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-260–268.

21. Shetelig C., Limalanathan S., Hoffmann P., Seljeflot I., Gran J.M., Eritsland J., Andersen G.Ø. Association of IL-8 with infarct size and clinical outcomes in patients with STEMI. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 72 (2): 187–198. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.053.

22. Черных В.В., Коненков В.И., Ермакова О.В., Орлов Н.Б., Обухова О.О., Еремина А.В., Трунов А.Н. Содержание цитокинов и факторов роста во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18 (1): 257–265. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-1-257-265.

23. Меняйло М.Е., Малащенко В.В., Шмаров В.А., Газатова Н.Д., Тодосенко Н.М., Мелащенко О.Б., Гончаров А.Г., Селедцов В.И. Прямое влияние интерлейкина-8 на активацию Т-клеток. Российский иммунологический журнал. 2016; 10 (2): 174–178.

24. Marks D.J., Segal A.W. Innate immunity in inflammatory bowel disease: a disease hypothesis. J. Pathol. 2008; 214 (2): 260–266. DOI: 10.1002/path.2291.