Роль вегетативной нервной системы в стресс-индуцированном повреждении сердца

Цель. Оценка роли вегетативной нервной системы в стресс-индуцированном повреждении сердца в экспериментальной модели синдрома такотсубо.
Материалы и методы. Исследование выполнено на 120 самках крыс линии Вистар. Каждая группа животных состояла из 12 особей. Моделирование стресса осуществляли с помощью иммобилизации животных на спине в течение 24 ч. В качестве контроля использовали интактных особей. Крыс декапитировали после прекращения иммобилизации под общим эфирным наркозом. Количественную оценку стресс-индуцированного повреждения сердца (СИПС) осуществляли по аккумуляции радиофармпрепарата 99mTc-пирофосфата (99mTc-ПФ) в миокарде. Фармакологические агенты вводили внутрибрюшинно: ганглиоблокатор гексаметоний вводили пятикратно в дозе 20 мг/кг; гуанетидин (50 мг/кг) – подкожно 1 раз/сут в течение 3 сут, последнюю инъекцию делали за 24 ч до иммобилизации. Остальные препараты (антагонист М-холинорецепторов атропина метилнитрат (1 мг/кг); антагонист α1-адренорецепторов (АР) празозин (2 мг/кг); антагонист α2-АР йохимбин (2 мг/кг); антагонист β1-АР небиволол (1,2 мг/кг); антагонист β2-АР ICI 118,551 (0,3 мг/кг); антагонист β3-АР L-748337 (0,1 мг/кг)) вводили 2 раза/сут с интервалом 12 ч.
Результаты. Трехдневное введение гуанетидина вызвало уменьшение степени аккумуляции 99mTc-ПФ в сердце на 35,9%. Гексаметоний не оказал влияние на степень СИПС. Блокада М-холинорецепторов вызвала усиление аккумуляции 99mTc-ПФ на 26,5%. Ингибирование α1-АР не оказало влияния на СИПС. Блокада α2-АР вызывала усиление аккумуляции в 2,2 раза по сравнению со стресс-контролем. Блокада β1-АР снизила степень аккумуляции 99mTc-ПФ в 2,5 раза. Блокада β2 АР ICI 118,551 увеличила степень аккумуляции 99mTc-ПФ на 34,6%. Ингибирование β3-АР не оказало эффекта на СИПС.
Заключение. Симпатоадреналовая система и, в частности, β1-адренорецепторы играют важную роль в развитии СИПС. Парасимпатическая нервная система обеспечивает устойчивость сердца к стрессу.

1. Johansson G., Jonsson L., Lannek N., Blomgren L., Lindberg P., Poupa O. Severe stress-cardiopathy in pigs. American Heart Journal. 1974; 87 (4): 451–457. DOI: 10.1016/0002-8703(74)90170-7.

2. Sato H. Tako-tsubo-like left ventricular dysfunction due to multivessel coronary spasm. Clinical Aspects of Myocardial Injury: From Ischemia to Heart Failure. 1990: 56–64.

3. Prokudina E.S., Kurbatov B.K., Zavadovsky K. V., Vrublevsky A. V., Naryzhnaya N. V., Lishmanov Y.B. et al. Takotsubo syndrome: clinical manifestations, etiology and pathogenesis. Current Cardiology Reviews. 2020; 16. DOI: 10.2174/1573403X16666200129114330.

4. Stiermaier T., Moeller C., Oehler K., Desch S., Graf T., Eitel C. et al. Long-term excess mortality in takotsubo cardiomyopathy: predictors, causes and clinical consequences. European Journal of Heart Failure. 2016; 18 (6): 650–656. DOI: 10.1002/ejhf.494.

5. Aoki Y., Kodera S., Ooe K. Further patient information; Takotsubo cardiomyopathy related to autonomic nervous system. International Journal of Cardiology. 2016; 209: 341. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.02.056.

6. Vaccaro A., Despas F., Delmas C., Lairez O., Lambert E., Lambert G. et al. Direct evidences for sympathetic hyperactivity and baroreflex impairment in Tako Tsubo cardiopathy. PLoS One. 2014; 9 (3): e93278. DOI: 10.1371/journal.pone.0093278.

7. Marfella R., Barbieri M., Sardu C., Rizzo M.R., Siniscalchi M., Paolisso P. et al. Effects of α-lipoic acid therapy on sympathetic heart innervation in patients with previous experience of transient takotsubo cardiomyopathy. Journal of Cardiology. 2016; 67 (2): 153–161. DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.07.012.

8. Christensen T.E., Bang L.E., Holmvang L., Skovgaard D.C., Oturai D.B., Søholm H. et al. 123 I-MIBG scintigraphy in the subacute state of Takotsubo cardiomyopathy. JACC: Cardiovascular Imaging. 2016; 9 (8): 982–990. DOI: 10.1016/j.jcmg.2016.01.028.

9. Sobue Y., Watanabe E., Ichikawa T., Koshikawa M., Yamamoto M., Harada M. et al. Physically triggered Takotsubo cardiomyopathy has a higher in-hospital mortality rate. International Journal of Cardiology. 2017; 235: 87–93. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.02.090.

10. Núñez-Gil I.J., Bernardo E., Feltes G., Escaned J., Mejía-Rentería H.D., De Agustín J.A. et al. Platelet function in Takotsubo cardiomyopathy. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2015; 39 (4): 452–458. DOI: 10.1007/s11239-014-1109-y.

11. Chernov V., Triss S., Skuridin V., Lishmanov Yu. Thallium-199: a new radiopharmaceutical for myocardial perfusion imaging. Int. J. Cardiac. Imaging 1996; 12 (2): 119–126. DOI: 10.1007/BF01880743.

12. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В., Брагина О.Д., Чойнзонов Е.Л. Ядерная медицина в диагностике и адресной терапии злокачественных новообразований. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (1): 220–231. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-1-220-231.

13. Miller D.G., Mallov S. Quantitative determination of stress-induced myocardial damage in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1977; 7 (2): 139–145. DOI: 10.1016/0091-3057(77)90198-8.

14. Prokudina E., Maslov L., NaryzhnayA N., Tsibulnikov S., Lishmanov Y., Madias J. et al. Cardioprotective properties of opioid receptor agonists in rats with stress-induced cardiac injury. Physiological Research. 2019; 68 (3): 375–384. DOI: 10.33549/physiolres.933946.

15. Takeuchi K., Okabe S., Takagi K. A new model of stress ulcer in the rat with pylorus ligation and its pathogenesis. The American Journal of Digestive Diseases. 1976; 21 (9): 782–788. DOI: 10.1007/BF01073030.

16. Maslov L.N., Lishmanov Y.B., Oeltgen P.R., Barzakh E.I., Krylatov A. V., Govindaswami M. et al. Activation of peripheral δ2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury. Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system. Life Sciences. 2009; 84 (19–20): 657–663. DOI: 10.1016/J.LFS.2009.02.016.

17. Ray A., Sullivan R.M., Henke P.G. Adrenergic modulation of gastric stress pathology in rats: a cholinergic link. Journal of the Autonomic Nervous System. 1987; 20 (3): 265–268. DOI: 10.1016/0165-1838(87)90155-X.

18. Bankwala Z., Hale S.L., Kloner R.A. Alpha-adrenoceptor stimulation with exogenous norepinephrine or release of endogenous catecholamines mimics ischemic preconditioning. Circulation. 1994; 90 (2): 1023–1028. DOI: 10.1161/01.cir.90.2.1023.

19. Martins J.L.R., Rodrigues O.R.L., Da Silva D.M., Galdino P.M., De Paula J.R., Romão W. et al. Mechanisms involved in the gastroprotective activity of Celtis iguanaea (Jacq.) Sargent on gastric lesions in mice. Journal of Ethnopharmacology. 2014; 155 (3): 1616–1624. DOI: 10.1016/j.jep.2014.08.006.

20. Loots W., De Clerck F. Differential effects of nebivolol on adrenoceptors in the heart and in resistance arterioles in the rat. Quantitative intravital microscopic analysis. European Journal of Pharmacology. 1990; 179 (1–2): 177–186. DOI: 10.1016/0014-2999(90)90416-4.

21. Kwolek G., Zakrzeska A., Schlicker E., Göthert M., Godlewski G., Malinowska B. Central and peripheral components of the pressor effect of anandamide in urethane-anaesthetized rats. British Journal of Pharmacology. 2005; 145 (5): 567–575. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706195.

22. Mori A., Miwa T., Sakamoto K., Nakahara T., Ishii K. Pharmacological evidence for the presence of functional β3-adrenoceptors in rat retinal blood vessels. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 2010; 382 (2): 119–126. DOI: 10.1007/s00210-010-0526-5.

23. Taheri P., Choe E., Lippton H., Hyman A., Flint L., Ferrara J. Autonomic control of the regional hemodynamic response to scald. Life Sciences. 1995; 56 (9): 701–707. DOI: 10.1016/0024-3205(94)00504-L.

24. Xue R.Q., Sun L., Yu X.J., Li D.L., Zang W.J. Vagal nerve stimulation improves mitochondrial dynamics via an M3 receptor/CaMKKβ/AMPK pathway in isoproterenol-induced myocardial ischaemia. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2017; 21 (1): 58–71. DOI: 10.1111/jcmm.12938.

25. Zhao M., Jia H.H., Liu L.Z., Bi X. yuan, Xu M., Yu X.J. et al. Acetylcholine attenuated TNF-α-induced intracellular Ca2 + overload by inhibiting the formation of the NCX1-TRPC3-IP3R1 complex in human umbilical vein endothelial cells. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2017; 107: 1–12. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2017.04.001.

26. Хоффман Б.Б. Средства, блокирующие адренорецепторы, гл. 10. В кн.: Б.Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология; т. 1. М.: Бином, 1998.

27. Daaka Y., Luttrell L.M., Lefkowitz R.J. Switching of the coupling of the β2-adrenergic receptor to different g proteins by protein kinase A. Nature. 1997; 390 (6655): 88–91. DOI: 10.1038/36362.

28. Chesley A., Lundberg M.S., Asai T., Xiao R.P., Ohtani S., Lakatta E.G. et al. The β2-adrenergic receptor delivers an antiapoptotic signal to cardiac myocytes through G(i)-dependent coupling to phosphatidylinositol 3’-kinase. Circulation Research. 2000; 87 (12): 1172–1179. DOI: 10.1161/01.RES.87.12.1172.

29. Communal C., Singh K., Sawyer D.B., Colucci W.S. Opposing effects of β1- and β2-adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis: Role of a pertussis toxin-sensitive G protein. Circulation. 1999; 100 (22): 2210–2212. DOI: 10.1161/01.CIR.100.22.2210.