Риск развития лекарственной зависимости при применении нового анальгетика на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование)

Целью данного исследования явилось изучение вероятности развития синдрома отмены, вызываемого прекращением 5-суточного введения тиовюрцина по схеме с провокацией налоксоном в эксперименте.

Материалы и методы. Объект исследования экспериментальный образец анальгетика «Тиовюрцин, капсула 120 мг». Активная фармацевтическая субстанция представляет собой органическое низкомолекулярное соединение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12гексаазатетрацикло [5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан, синтезированное впервые по результатам компьютерного моделирования в ИПХЭТ СО РАН (г. Бийск).

Возможность развития физической зависимости исследовали при введении тиовюрцина и референс-препарата трамадола per os 2 раза/сут в течение 5 сут по схеме: 1) в 9.00 – тиовюрцин 50 мг/кг и трамадол 10 мг/кг, в 15.00 – тиовюрцин 50 мг/кг и трамадол 10 мг/кг соответственно; 2) в 9.00 – тиовюрцин 50 мг/кг и трамадол 10 мг/кг, в 15.00 – тиовюрцин 75 мг/кг и трамадол 15 мг/кг; 3) в 9.00 – тиовюрцин 75 мг/кг и трамадол 15 мг/кг, в 15.00 – тиовюрцин 75 мг/кг и трамадол 15 мг/кг, 4) в 9.00 – тиовюрцин 100 мг/кг и трамадол 20 мг/кг, в 15.00 – тиовюрцин 100 мг/кг и трамадол 20 мг/кг; 5) в 9.00 – тиовюрцин 100 мг/кг и трамадол 20 мг/кг, в 15.00 – налоксон в дозе 10 мг/кг подкожно.

Во всех группах интенсивность синдрома отмены изучали по специфическим признакам у аутбредных мышей-самцов сток CD1. На протяжении 1-го ч после введения налоксона регистрировали основные компоненты абстиненции и рецессивные признаки легкого течения синдрома отмены. Через 2 ч после инъекции налоксона определяли число мышей с отрицательным привесом массы тела. Через 24 ч после отмены тестируемых веществ исследовали степень воздействия на структуру поведения животных (горизонтально-вертикальную двигательную и исследовательскую активности, эмоциональность и ее вегетативные проявления) в тесте «открытое поле», наличие анальгетического действия в тесте «Горячая пластина» (55˚). Критерием выраженности синдрома отмены считали уменьшение числа прыжковых реакций, изменение общего состояния животных, стимулирование двигательной активности, проявление гиперальгезии, снижение массы тела у мышей.

Результаты. «Доминантных» компонентов абстиненции и рецессивных признаков синдрома отмены у животных из групп введения тиовюрцина не зафиксировано. Совокупность полученных данных (ориентировочно-исследовательское поведение, двигательная активность, эмоциональность по ее вегетативным проявлениям, груминг и т.д.) позволяет заключить, что тиовюрцин после отмены 5-суточного введения по схеме с провокацией налоксоном не вызывает развития физической зависимости в отличие от референс-препарата трамадола. Выявлено позитивное растормаживающее действие анальгетика за счет активации ориентировочно-исследовательского компонента поведения (стресс новизны) в условиях теста «открытое поле». Отсутствовало проявление гиперальгезии у животных в тесте «горячая пластина». Изменения массы тела животных, получавших тиовюрцин, не наблюдалось.

Заключение. Представленные результаты свидетельствуют о том, что тиовюрцин не является наркотическим анальгетиком. Он не проявляет побочных эффектов, типичных для обезболивающих средств с опиоидным компонентом механизма действия (трамадол), прежде всего развития физической зависимости и формирования синдрома отмены. В подтверждение вышесказанного проведенные ранее исследования in vivo и in silico (докинг, молекулярное моделирование, моделирование молекулярной динамики) мультитаргетного механизма действия тиовюрцина объясняют отсутствие его морфиноподобного действия тем, что основными мишенями анальгетика являются TRPA1-рецепторы и потенциал-зависимыe Ca²⁺ ионные каналы. Полученные выводы позволяют с высокой степенью вероятности прогнозировать отсутствие лекарственной зависимости при клиническом применении тиовюрцина, а выявленное ранее отсутствие гастротоксичности предполагает возможность использования анальгетика продолжительными курсами при хроническом болевом синдроме.

1. Соснов А.В., Садовников С.В., Семченко Ф.М., Руфанов К.А., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А. и др. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;14(1):196–206.

2. Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018;(3):50–56.

3. Cawich S.O., Deonarine U., Harding H.E., Dan D., Naraynsingh V. Cannabis and postoperative analgesia. Handbook of cannabis and related pathologies. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. 2017;450–458. DOI: 10.1016/B978-0-12-800756-3.00052-1.

4. Крылова С.Г., Лопатина К.А., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Поветьева Т.Н., Нестерова Ю.В. и др. Анальгетическое действие производного гексаазаизовюрцитана на моделях соматической боли, вызванной активацией TRPA1- и TRPV1-ионных каналов. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(4):110–118. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-4-110-118.

5. Krylova S.G., Povet’eva T.N., Zueva E.P., Suslov N.I., Amosova E.N., Razina T.G. et al. Analgesic activity of hexaazaisowurtzitane derivatives. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019;166(4):461–465. DOI: 10.1007/s10517-019-04372-9.

6. Krylova S.G., Lopatina K.A., Nesterova Yu.V., Povet’eva T.N., Kul’pin P.V., Afanas’eva O.G. et al. Some aspects of investigation of the central mechanism of antinociceptive effect of a new analgetic from the hexaazaisowurtzitane group. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2021;170(6):752–758. DOI: 10.1007/s10517-021-05148-w.

7. Лопатина К.А., Крылова С.Г., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Разина Т.Г., Рыбалкина О.Ю. и др. Изучение механизма действия нового анальгетика производного гексаазаизовюрцитана: эффекты медиаторов воспаления. Российский журнал боли. 2018;58(4):68–72.

8. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2013:944.

9. Rice A.S., Cimino-Brown D., Eisenach J.C., Kontinen V.K., Lacroix-Fralish M.L., Machin I. et al. Animal models and the prediction of efficacy in clinical trials of analgesic drugs: a critical appraisal and call for uniform reporting standards. Pain. 2008;139:243–247. DOI: 10.1016/j.pain.2008.08.017.

10. Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012;211:39–50. DOI: 10.1016/j.neuro-science.2011.12.041.

11. Brady J.V., Nauta W.J.H. Subcortical mechanisms in emotional behavioral affective changes following septal forebrain lesions in the albino rat. J. Comparative and Physiol. Psychol. 1953;46(3);339–341.

12. Aguero S., Megy S., Eremina V.V., Kalashnikov A.I., Krylova S.G., Kulagina D.A. et al. Discovery of a novel non-narcotic analgesic derived from the CL-20 explosive: synthesis, pharmacology, and target identification of thiowurtzine, a potent inhibitor of the opioid receptors and the ion channels. ACS Omega. 2021;6(23):15400–15411. DOI: 10.1021/acsomega.1c01786.