Флавоноиды как потенциальные ингибиторы коронавируса SARS-CoV-2: исследование in silico

Введение. Вирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) обладает одним из крупнейших геномов, который кодирует 16 неструктурных белков (NSP: Non-Structural Protein), необходимых для репликации и преодоления защитных механизмов организма-хозяина. Флавоноиды представляют интерес в качестве объектов исследования при разработке препаратов для комплексной терапии COVID-19 (Corona Virus Desease 2019). Представители этой группы характеризуются широким спектром биологической активности и высоким профилем безопасности.

Цель работы – провести виртуальный скрининг флавоноидов на возможность ингибирования жизненно важных белков коронавируса SARS-CoV-2.

Материалы и методы. Структуры белков SARS-CoV-2: ADP-связывающего домена NSP3, основной протеазы NSP5, РНК-зависимой-РНК-полимеразы NSP12, эндорибонуклеазы NSP15 получены из Protein Data Bank (PDB). Структуры 163 флавоноидов различных групп, взяты из базы данных ZINC. Процессинг моделей белков осуществляли в программе AutoDockTools, а лигандов – в Raccoon | AutoDock VS. Виртуальный скрининг и ре-докинг проводили в AutoDock Vina.

Результаты. В ходе валидации установлено совпадение конформации нативных лигандов в исходной структуре и при ре-докинге, что позволяет судить о применимости методики виртуального скрининга. Флавоноиды взаимодействовали с ключевыми аминокислотными остатками во всех исследованных белках. Наилучшую энергию аффинитета продемонстрировали 3,7-дигидроксифлавон и 6S-кокцинеон Б, обладающий мультимодальным эффектом.

Заключение. Полученные результаты могут быть использованы в разработке фитопрепаратов для комплексной терапии COVID-19.

1. Cui J., Li F., Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 2019;17(3):181–192. DOI: 10.1038/s41579-018-0118-9.

2. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270–273. DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7.

3. Ilyasov I.R., Beloborodov V.L., Selivanova I.A. Three ABTS•+ radical cation-based approaches for the evaluation of antioxidant activity: fast- and slow-reacting antioxidant behavior. Chemical Papers. 2018;72:1917–1925. DOI: 10.1007/s11696-018-0415-9.

4. Raj U., Varadwaj P.K. Flavonoids as multi-target inhibitors for proteins associated with ebola virus: in silico discovery using virtual screening and molecular docking studies. Interdiscip. Sci. 2016;8(2):132–141. DOI: 10.1007/s12539-015-0109-8.

5. Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск: Издательство Томского университета, 2005:228.

6. Терехов Р.П., Селиванова И.А. Молекулярное моделирование взаимодействия дигидрокверцетина и его метаболитов с циклооксигеназой-2. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(3):101–106. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-101–106.

7. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S. et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibilit. J. Comp. Chem. 2009;30(16):2785–2791. DOI: 10.1002/jcc.21256.

8. Kim Y., Jedrzejczak R., Maltseva N.I., Wilamowski M., Endres M., Godzik A. et al. Crystal structure of Nsp15 endoribonuclease NendoUfrom SARS-CoV-2. Protein Sci. 2020;29(7):1596–1605. DOI:10.1002/pro.3873.

9. Forli S., Huey R., Pique M.E., Sanner M.F., Goodsell D.S., Olson A.J. Computational protein–ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite. Nat. Protoc. 2016;11:905–919. DOI: 10.1038/nprot.2016.051.

10. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comp. Chem. 2010;31(2):455–461. DOI: 10.1002/jcc.21334.

11. Forni D., Cagliani R., Mozzi A., Pozzoli U., Al-Daghri N., Clerici M. et al. Extensive positive selection drives the evolution of nonstructural proteins in lineage C Betacoronaviruses. J. Virol. 2016;90(7):3627–3639. DOI: 10.1128/JVI.02988-15.

12. Deng X., Hackbart M., Mettelman R.C., O’Brien A., Mielech A.M., Yi G. et al. Coronavirus nonstructural protein 15 mediates evasion of dsRNA sensors and limits apoptosis in macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017;114(21):4251-4260. DOI: 10.1073/pnas.1618310114.

13. Jin Y., Yang H., Ji W., Wu W., Chen S., Zhang W. et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19. Viruses. 2020;12(4):372. DOI: 10.3390/v12040372.