Молекулярно-генетические маркеры длительности интервала QT и внезапная сердечная смерть: обзор литературы

Изучение внезапной сердечной смерти (ВСС) и ее этиопатогенетических факторов в кардиологической практике остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения. В западных странах ВСС составляет 20% общей летальности и 50% летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Рассматривая электрическую нестабильность миокарда в качестве одной из главных причин развития жизнеугрожающих аритмий (желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков) и ВСС, следует помнить о таких провоцирующих факторах, как ишемическая болезнь сердца, миокардит, клапанные пороки сердца, фармакологические влияния, кардиомиопатии и каналопатии. Увеличение или уменьшение длительности интервала QT, который отражает работу ионных каналов, процессы деполяризации и реполяризации миокарда желудочков, повышает риск ВСС.

Цель данного обзора – изучение и анализ имеющихся данных литературы о взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с длительностью интервала QT.

На сегодняшний день существует ряд генетических исследований, позволяющих идентифицировать большое количество мутаций, полиморфизмов известных генов, оказывающих влияние на вариабельность интервала QT, показывая их значимость в стратификации риска внезапной аритмогенной смерти, выборе верной тактики ведения, профилактики и лечения пациентов, уменьшая вероятность ВСС. Прогностическая ценность генетического тестирования наиболее высока для синдрома удлиненного интервала QT (LQTS), для которого установлен ген-специфический профиль риска, и в меньшей степени определена при других каналопатиях. Большой объем генетических данных может стать многообещающим подходом для количественной оценки риска ВСС, особенно в молодом возрасте, чему способствует дальнейшее изучение данной проблемы.

1. Zaman S., Goldberger J.J., Kovoor P. Sudden death risk-stratification in 2018–2019: the old and the new. Heart, Lung and Circ. 2019;28(1):57–64. DOI: 10.1016/j.hlc.2018.08.027.

2. Wong C.X., Brown A., Lau D.H., Chugh S.S., Albert C.M., Kalman J.M. et al. Epidemiology of sudden cardiac death: global and regional perspectives. Heart, Lung and Circ. 2019;28(1):6–14. DOI: 10.1016/j.hlc.2018.08.026.

3. Бойцов С.А., Никулина Н.Н., Якушин С.С., Акинина С.А., Фурменко Г.И. Внезапная сердечная смерть у больных ишемической болезнью сердца по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС (РЕЗОНАНС). Российский кардиологический журнал. 2011;2(5):9–64.

4. Линчак Р.М., Недбайкин А.М., Семенцова Е.В., Юсова И.А., Струкова В.В. Частота и структура внезапной сердечной смертности трудоспособного населения Брянской области. Данные регистра ГЕРМИНА (регистр внезапной сердечной смертности трудоспособного населения Брянской области). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(1):45–50.

5. Adabag A.S., Luepker R.V., Roger V.L., Gersh B.J. Sudden cardiac death: epidemiology and risk factors. Nat. Rev. Cardiol. 2010;7(4):216–225. DOI: 10.1038/nrcardio.2010.3.

6. Zheng Z.J., Croft J.B., Giles W.H., Mensah G.A. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998. Circulation. 2001;104:2158–2163. DOI: 10.1161/hc4301.098254.

7. Ghobrial J., Heckbert S.R., Bartz T.M., Lovasi G., Wallace E., Lemaitre R.N. et al. Ethnic differences in sudden cardiac arrest resuscitation. Heart. 2016;102(17):1363–1370. DOI: 10.1136/heartjnl-2015-308384.

8. Вайханская Т.Г., Фролов А.В., Мельникова О.П., Воробьев А.П., Гуль Л.М., Севрук Т.В. и др. Риск-стратификация пациентов с кардиомиопатией с учетом предикторов электрической нестабильности миокарда. Кардиология в Беларуси. 2013;5(30):59–73.

9. Hayashi M., Shimizu W., Albert C.M. The Spectrum of epidemiology underlying sudden cardiac death. Circ. Res. 2015;116 (12):1887–1906. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304521.

10. Kuriachan V.P., Sumner G.L., Mitchell L.B. Sudden cardiac death. Curr. Probl. Cardiol. 2015;40(4):133–200. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2015.01.002.

11. Gray B., Ackerman M.J., Semsarian C., Behr E.R. Evaluation after sudden death in the young: a global approach. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2019;12(8):e007453. DOI: 10.1161/CIRCEP.119.007453.

12. Jayaraman R., Reinier K., Nair S., Aro A.L., Uy-Evanado A., Rusinaru C. et al. Risk factors of sudden cardiac death in the young: multiple-year community-wide assessment. Circulation. 2018;137(15):1561–1570. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031262.

13. Chen L.Y., Sotoodehnia N., Bůžková P., Lopez F.L., Yee L.M., Heckbert S.R. et al. Atrial Fibrillation and the Risk of Sudden Cardiac Death: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and Cardiovascular Health Study (CHS). JAMA Intern. Med. 2013;173(1):29–35. DOI: 10.1001/2013.jamainternmed.744.

14. Deo R., Norby F.L., Katz R., Sotoodehnia N., Adabag S., DeFilippi C.R. et al. Development and validation of a sudden cardiac death prediction model for the general population. Circulation. 2016;134(11):806–816. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023042.

15. Gami A.S., Olson E.J., Shen W.K., Wright R.S., Ballman K.V., Hodge D.O. et al. Obstructive Sleep Apnea and the Risk of Sudden Cardiac Death: A Longitudinal Study of 10,701 Adults. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(7):610–616. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.04.080.

16. Friedlander Y., Siscovick D.S., Weinmann S., Austin M.A., Psaty B.M., Lemaitre R.N. et al. Family history as a risk factor for primary cardiac arrest. Circulation. 1998;97(2):155–160. DOI: 10.1161/01.cir.97.2.155.

17. Bai R., Napolitano C., Bloise R., Monteforte N., Priori S.G. Yield of genetic screening in inherited cardiac channelopathies: how to prioritize access to genetic testing. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2009;2(1):6–15. DOI: 10.1161/CIRCEP.108.782888.

18. Ackerman M.J., Priori S.G., Willems S., Berul C., Brugada R., Calkins H. et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011;8(8):1308–1339. DOI: 10.1016/j.hrthm.2011.05.020.

19. Crotti L., Marcou C.A., Tester D.J., Castelletti S., Giudicessi J.R., Torchio M. et al. Spectrum and prevalence of mutations involving BrS1- through BrS12-susceptibility genes in a cohort of unrelated patients referred for Brugada syndrome genetic testing: implications for genetic testing. J. Am. Coll. Cardiol. 2012;60(15):1410–1408. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.04.037.

20. Van Driest S.L., Ommen S.R., Tajik A.J., Gersh B.J., Ackerman M.J. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin. Proc. 2005;80(6):739–744. DOI: 10.1016/S0025-6196(11)61527-9.

21. Giudicessi J.R., Noseworthy P.A., Ackerman M.J. The QT interval. Circulation. 2019;139:2711–2713. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039598.

22. Arking D.E., Pulit S.L., Crotti L., van der Harst P., Munroe P.B., Koopmann T.T. et al. Genetic association study of QT interval highlights role for calcium signaling pathways in myocardial repolarization. Nat. Genet. 2014;46(8):826–836. DOI: 10.1038/ng.3014.

23. Garcia-Elias A., Benito B. Ion channel disorders and sudden cardiac death. J. Mol. Sci. 2018;19(3):692. DOI: 10.3390/ijms19030692.

24. Schwartz P.J., Crotti L., Insolia R. Long QT syndrome: from genetics to management. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012;5(4):868–877. DOI: 10.1161/CIRCEP.111.962019.

25. Vandenberk B., Vandael E., Robyns T., Vandenberghe J., Garweg C., Foulon V. et al. Which QT correction formulae to use for QT monitoring? J. Am. Heart Assoc. 2016;5(6):e003264. DOI: 10.1161/JAHA.116.003264.

26. Smulyan H. QT interval: Bazett’s Correction corrected. J. Electrocardiol. 2018;51(6):1009–1010. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2018.08.013.

27. Neira V., Enriquez A., Simpson C., Baranchuk A. Update on long QT syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2019;30(12):3068–3078. DOI: 10.1111/jce.14227.

28. Marschall C., Moscu-Gregor A., Klein H.G. Variant panorama in 1,385 index patients and sensitivity of expanded next-generation sequencing panels in arrhythmogenic disorders. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2019:S292–298. DOI: 10.21037/cdt.2019.06.06.

29. Wallace E., Howard L., Liu M., O’Brien T., Ward D., Shen S. et al. Long QT syndrome: genetics and future perspective. Pediatr. Cardiol. 2019;40(7):1419–1430. DOI: 10.1007/s00246-019-02151-x.

30. Priori S.G., Blomström-Lundqvist C., Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J. et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur. Heart J. 2015;36(41):2793–2867. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv316.

31. Schwartz P.J., Ackerman M.J., George A.L. Jr., Wilde A.A.M. Impact of genetics on the clinical management of channelopathies. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(3):169–180. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.04.044.

32. Ohno S., Ozawa J., Fukuyama M., Makiyama T., Horie M. An NGS-based genotyping in LQTS; minor genes are no longer minor. J. Hum. Genet. 2020;65(12):1083–1091. DOI: 10.1038/s10038-020-0805-z.

33. Mizusawa Y., Horie M., Wilde A.A. Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome. Circ. J. 2014;78(12):2827–2833. DOI: 10.1253/circj.CJ-14-0905.

34. Lahrouchi N., Tadros R., Crotti L., Mizusawa Y., Postema P.G., Beekman L. et al. Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome. Circulation. 2020;142(4):324–338. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045956.

35. Giudicessi J.R., Wilde A.A.M., Ackerman M.J. The genetic architecture of long QT syndrome: A critical reappraisal. Trends Cardiovasc. Med. 2018;(7):453–464. DOI: 10.1016/j.tcm.2018.03.003.

36. Bjerregaard P. Diagnosis and management of short QT syndrome. Heart Rhythm. 2018;15(8):1261–1267. DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.034.

37. Campuzano O., Fernandez-Falgueras A., Lemus X., Sarquella-Brugada G., Cesar S., Coll M. et al. Short QT syndrome: a comprehensive genetic interpretation and clinical translation of rare variants. J. Clin. Med. 2019;8(7):1035. DOI: 10.3390/jcm8071035.

38. Perike S., McCauley M.D. Molecular insights into short QT syndrome. J. Innov. Card. Rhythm Manag. 2018;9(3):3065-3070. DOI: 10.19102/icrm.2018.090302.

39. Hancox J.C., Whittaker D.G., Du C., Stuart A.G., Zhang H. Emerging therapeutic targets in the short QT syndrome. Expert. Opin. Ther. Targets. 2018;22(5):439–451. DOI: 10.1080/14728222.2018.1470621.

40. Newton-Cheh C., Eijgelsheim M., Rice K.M., de Bakker P.I., Yin X., Estrada K. et al. Common variants at ten loci influence myocardial repolarization: the QTGEN consortium. Nat. Genet. 2009;41(4):399–406. DOI: 10.1038/ng.364

41. Earle N., Yeo Han D., Pilbrow A., Crawford J., Smith W., Shelling A.N. et al. Single nucleotide polymorphisms in arrhythmia genes modify the risk of cardiac events and sudden death in long QT syndrome. Heart Rhythm. 2014;11(1):76–82. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.10.005.

42. Gouas L., Nicaud V., Chaouch S., Berthet M., Forhan A., Tichet J. et al. Confirmation of associations between ion channel gene SNPs and QTc interval duration in healthy subjects. Eur. J. Hum. Genet. 2007;15(9):974–979. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201866.

43. Qureshi S.F., Ali A., John P., Jadhav A.P., Venkateshwari A., Rao H. et al. Mutational analysis of SCN5A gene in long QT syndrome. Meta Gene. 2015;6:26–35. DOI: 10.1016/j.mgene.2015.07.010

44. Bihlmeyer N.A., Brody J.A., Smith A.V., Warren H.R., Lin H., Isaacs A. et al. ExomeChip-Wide analysis of 95 626 individuals identifies 10 novel loci associated with QT and JT intervals. Circ. Genom. Precis. Med. 2018;11(1):e001758. DOI: 10.1161/CIRCGEN.117.001758.