Особенности вазоактивной регуляции в ворсинчатом хорионе у женщин с самопроизвольным абортом и активной цитомегаловирусной инфекцией

Цель. Оценить содержание растворимого рецептора fms-подобной тирозинкиназы (sFlt1), плацентарного фактора роста (PlGF) и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-А) в тканевых экстрактах в сопоставлении с гистологией слизистой оболочки матки и ворсинчатого хориона у женщин с самопроизвольным абортом и активной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией.

Материалы и методы. Обследована 81 женщина в период с 7-й по 9-ю нед беременности: 51 ЦМВ-серопозитивная с самопроизвольным абортом и активной инфекцией и 30 серонегативных здоровых женщин с медицинским абортом. В плазме крови определяли иммуноглобулины (Ig) класса М и G к ЦМВ, авидность ЦМВ-IgG; в экстрактах ворсинчатого хориона – sFlt1, PlGF, VEGF-А методом иммуноферментного анализа. В мононуклеарных клетках крови, пробах мочи, ворсинчатом хорионе методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени выявляли ДНК ЦМВ. Проводили гистологическое исследование слизистой оболочки матки и ворсинчатого хориона.

Результаты. В экстрактах ворсинчатого хориона у женщин с самопроизвольным абортом и активной ЦМВ-инфекцией концентрация sFlt-1 была выше в 3,25 раза (р < 0,001), PlGF и VEGF-А – ниже в 1,31 (р < 0,001) и 2,16 раза (р < 0,001), чем у здоровых женщин. Установлена сильная обратная корреляционная связь между уровнями sFlt-1 и PlGF (r = –0,702; р < 0,001) и VEGF-А (r = –0,858; р < 0,0005), прямая связь – PlGF и VEGF-А (r = 0,860; р < 0,001). По данным гистологического исследования, отмечено отставание в децидуализации и трансформации маточных сосудов, инвазии трофобласта, роста и дифференцировки ворсин, формирования фетальных сосудов.

Заключение. К механизмам самопроизвольного аборта у женщин с активной ЦМВ-инфекцией можно отнести дисбаланс анти- и проангиогенной регуляции, вызывающий ограничение развития плаценты и маточно-плацентарного кровообращения.

1. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в плаценте. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;56(3):129–133.

2. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta. 2009;30(6):473–482. DOI: 10.1016/j.placenta.2009.02.009.

3. Tao L., Suhua C., Juanjuan C., Zongzhi Y., Juan X., Dandan Z. In vitro study on human cytomegalovirus affecting early pregnancy villous EVT’s invasion function. Virol. J. 2011;8:114. DOI: 10.1186/1743-422X-8-114.

4. Maidji E., Nigro G., Tabata T., McDonagh S., Nozawa N., Shiboski S. et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am. J. Pathol. 2010;177(3):1298–1310. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091210.

5. Hamilton S.T., Scott G., Naing Z., Iwasenko J., Hall B., Graf N. et al. Human cytomegalovirus-induces cytokine changes in the placenta with implications for adverse pregnancy outcomes. PLoS One. 2012;7(12):e52899. DOI: 10.1371/journal.pone.0052899.

6. Chow S.S., Craig M.E., Jacques C.F., Hall B., Catteau J., Munro S.C. et al. Correlates of placental infection with cytomegalovirus, parvovirus B19 or human herpes virus 7. J. Med. Virol. 2006;78(6):747–756. DOI: 10.1002/jmv.20618.

7. Chou D., Ma Y., Zhang J., McGrath C., Parry S. Cytomegalovirus infection of trophoblast cells elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction. Am. J. Obstet Gynecol. 2006;194(2):535–541. DOI: 10.1016/j.ajog.2005.07.073.

8. Boyle J.J., Weissberg P.L., Bennett M.R. Tumor necrosis factor-alpha promotes macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis by direct and autocrine mechanisms. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2003;23(9):1553–1558. DOI: 10.1161/01.ATV.0000086961.44581.B7.

9. Armaly Z., Jadaon J.E., Jabbour A., Abassi Z.A. Preeclampsia: novel mechanisms and potential therapeutic approaches. Front. Physiol. 2018;9:973. DOI: 10.3389/fphys.2018.00973.

10. Maidji E., Nigro G., Tabata T., McDonagh S., Nozawa N., Shiboski S. et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am. J. Pathol. 2010;177(3):1298–1310. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091210.

11. Волкова Е.В, Джохадзе Л.Я., Лысюк Е.Ю. Изменение уровня ангиогенных факторов у беременных с хронической артериальной гипертензией. Современные технологии в медицине. 2013;5(1):91–96.

12. Penka L., Kagan K.O., Hamprecht K. Enhanced serum levels of sFlt1: impact on materno-fetal CMV transmission. J. Clin. Med. 2020;9(5):1258. DOI: 10.3390/jcm9051258.

13. Pereira L., Maidji E., McDonagh S., Genbacev O., Fisher S. Human cytomegalovirus transmission from the uterus to the placenta correlates with the presence of pathogenic bacteria and maternal immunity. J. Virol. 2003;77(24):13301–13314. DOI: 10.1128/jvi.77.24.13301-13314.2003.

14. Andrievskaya I.A., Dovzhikova I.V., Ishutina N.A., Gorikov I.N., Dorofienko N.N., Petrova K.K. et al. Soluble tumor necrosis factor receptor 1 is a potential marker of inflammation in the trophoblast associated with cytomegalovirus infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019;199:A6173. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2019.199.1.

15. Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Довжикова И.В., Дорофиенко Н.Н., Гориков И.Н. Взаимосвязь окислительного стресса, дисбаланса жирных кислот в реализации апоптоза в плаценте при цитомегаловирусной инфекции в первом триместре. Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2019;4(2):16–22. DOI: 10.29413/ABS.2019-4.2.2.

16. Thompson L.P., Al-Hasan Y. Impact of oxidative stress in fetal programming. J. Pregnancy. 2012;2012:582748. DOI: 10.1155/2012/582748.

17. Rada C.C., Murray G., England S.K. The SK3 channel promotes placental vascularization by enhancing secretion of angiogenic factors. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014;307(10):E935–E943. DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2014.

18. Maynard S.E., Venkatesha S., Thadhani R., Karumanchi S.A. Soluble Fms-like tyrosine kinase 1 and endothelial dysfunction in the pathogenesis of preeclampsia. Pediatr. Res. 2005;57:1R– 7R. DOI: 10.1203/01.PDR.0000159567.85157.B7.

19. Bakrania B.A., Spradley F.T., Drummond H.A., LaMarca B., Ryan M.J., Granger J.P. Preeclampsia: linking placental ischemia with maternal endothelial and vascular dysfunction. Compr. Physiol. 2020;11(1):1315–1349. DOI:10.1002/cphy.c200008.

20. Charnock-Jones D.S. Placental hypoxia, endoplasmic reticulum stress and maternal endothelial sensitisation by sFLT1 in pre-eclampsia. J. Reprod. Immunol. 2016;114:81–85. DOI: 10.1016/j.jri.2015.07.004.

21. Gu Y., Lewis D.F., Wang Y. Placental productions and expressions of soluble endoglin, soluble fms‐like tyrosine kinase receptor‐1, and placental growth factor in normal and preeclamptic pregnancies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(1):260–266. DOI: 10.1210/jc.2007-1550.

22. Guo X., Yi H., Li T.C., Wang Y., Wang H., Chen X. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in human embryo implantation: clinical implications. Biomolecules. 2021;11(2):253. DOI: 10.3390/biom11020253.