Интерфероны альфа и гамма, пидотимод и тилорон в лечении острых респираторных инфекций у пациентов с аллергическим ринитом: проспективное когортное клинико-иммунологическое исследование

Цель – сравнить клиническую эффективность и влияние на выработку и рецепцию интерферонов (ИФН) препаратов с иммуноопосредованным противовирусным действием, потенцирующих иммунный ответ 1-го типа (Т1), в лечении острых респираторных инфекций (ОРИ) у пациентов с аллергическим ринитом.

Материалы и методы. Больные ОРИ (n = 146) с сезонным аллергическим ринитом в стадии ремиссии распределены на четыре когорты. Помимо симптоматической терапии пациенты получали либо 2 000 МЕ ИФН-γ в каждый носовой ход 5 раз/сут; либо ректальные свечи, содержащие 106 МЕ ИФН-α2b и антиоксиданты (АО), 2 раза/сут и гель с ИФН-α2b и АО интраназально 3 раза/сут; либо 400 мг пидотимода per os 2 раза/сут; либо 125 мг тилорона per os в 1, 2, 4 и 6-е сут. Выраженность клинических проявлений ОРИ определяли ежедневно по сумме 10-балльных оценок 15 симптомов. Концентрации ИФН-α и ИФН-γ в сыворотке крови и способность клеток крови вырабатывать эти цитокины ex vivo спонтанно и при стимуляции вирусом болезни Ньюкасла или фитогемагглютинином изучали с помощью иммуноферментного анализа. Доли циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих субъединицу-2 рецептора ИФН I типа (CD118) или α-цепь рецептора ИФН-γ (CD119), определяли методом проточной цитофлуориметрии.

Результаты. Симптомы ОРИ во всех когортах регрессировали в целом сходным образом. Однако пидотимод с 5-х сут лечения купировал симптомы эффективнее других препаратов, а на фоне приема тилорона регрессия проявлений ОРИ задерживалась в первые 2–3 сут, после чего симптомы быстро угасали. Обнаружено исходное снижение индуцированной продукции ИФН-γ у пациентов, подлежащих лечению пидотимодом, и тенденция к уменьшению этого показателя в других когортах. После лечения индуцированная выработка ИФН-γ во всех группах не отличалась от таковой у здоровых доноров. Не установлено существенной динамики и отличий между группами по долям CD118+ - и CD119+ -лимфоцитов, за исключением снижения количества CD118+ -клеток на фоне приема тилорона. Лечение ИФН-α2b с АО вызывало незначительную тенденцию к увеличению доли CD119+ - и CD118+ -лимфоцитов.

Заключение. Препараты, поляризующие иммунный ответ в направлении Т2→T1, являются полезной опцией в лечении ОРИ у больных с аллергическим ринитом.

1. Gentile D.A., Fireman P., Skoner D.P. Elevations of local leukotriene C4 levels during viral upper respiratory tract infections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003;91(3):270–274. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63529-6.

2. Graham A.C., Temple R.M., Obar J.J. Mast cells and influenza a virus: association with allergic responses and beyond. Front. Immunol. 2015;6:238. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00238.

3. Nijkamp F.P., Sitsen J.M. Leukotrienes, allergy and inflammation. Pharm. Weekbl. Sci. 1982;4(6):165–171. DOI: 10.1007/BF01959134.

4. Skoner D.P., Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Urinary histamine metabolite elevations during experimental influenza infection. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001;87(4):303–306. DOI: 10.1016/s1081-1206(10)62244-2.

5. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011;31(5):986–1000. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.

6. Kubo M. Innate and adaptive type 2 immunity in lung allergic inflammation. Immunol. Rev. 2017;278(1):162–172. DOI: 10.1111/imr.12557.

7. Scadding G.K., Scadding G.W. Innate and adaptive immunity: ILC2 and Th2 cells in upper and lower airway allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021;9(5):1851–1857. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.02.013.

8. Norlander A.E., Peebles R.S. Jr. Innate type 2 responses to respiratory syncytial virus infection. Viruses. 2020;12(5):521. DOI: 10.3390/v12050521.

9. Rajput C., Han M., Ishikawa T., Lei J., Goldsmith A.M., Jazaeri S. et al. Rhinovirus C infection induces type 2 innate lymphoid cell expansion and eosinophilic airway inflammation. Front. Immunol. 2021;12:649520. DOI: 10.3389/fimmu.2021.649520.

10. Basnet S., Palmenberg A.C., Gern J.E. Rhinoviruses and their receptors. Chest. 2019;155(5):1018–1025. DOI: 10.1016/j.chest.2018.12.012.

11. Wang S.Z., Ma F.M., Zhao J.D. Expressions of nuclear factor-kappa B p50 and p65 and their significance in the up-regulation of intercellular cell adhesion molecule-1 mRNA in the nasal mucosa of allergic rhinitis patients. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2013;270(4):1329–1334. DOI: 10.1007/s00405-012-2136-y.

12. Wegner C.D., Gundel R.H., Reilly P., Haynes N., Letts L.G., Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. Science. 1990;247(4941):456– 459. DOI: 10.1126/science.1967851.

13. Papi A., Johnston S.L. Rhinovirus infection induces expression of its own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-kappaB-mediated transcription. J. Biol. Chem. 1999;274(14):9707–9720. DOI: 10.1074/jbc.274.14.9707.

14. Zhou B., Niu W., Liu F., Yuan Y., Wang K., Zhang J. et al. Risk factors for recurrent respiratory tract infection in preschool-aged children. Pediatr. Res. 2021;90(1):223–231. DOI: 10.1038/s41390-020-01233-4.

15. Canonica G.W., Compalati E. Minimal persistent inflammation in allergic rhinitis: implications for current treatment strategies. Clin. Exp. Immunol. 2009;158(3):260–271. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2009.04017.x.

16. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004;75(2):163–189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.

17. Brinkmann V., Geiger T., Alkan S., Heusser C.H. Interferon alpha increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ T cells. J. Exp. Med. 1993;178(5):1655–1663. DOI: 10.1084/jem.178.5.1655.

18. Wenner C.A., Güler M.L., Macatonia S.E., O’Garra A., Murphy K.M. Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL12-induced T helper cell-1 development. J. Immunol. 1996;156(4):1442–1447.

19. Niu H., Wang R., Jia Y.T., Cai Y. Pidotimod, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int. Immunopharmacol. 2019;67:35–45. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.043.

20. Vargas Correa J.B., Espinosa Morales S., Bolaños Ancona J.C., Farfán Ale J.A. Pidotimod en infección respiratoria recurrente en el niño con rinitis alérgica, asma o ambos padecimientos [Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinitis, asthma, or both conditions]. Rev. Alerg. Mex. 2002;49(2):27–32. (In Span.).

21. Ferrario B.E., Garuti S., Braido F., Canonica G.W. Pidotimod: the state of art. Clin. Mol. Allergy. 2015;13(1):8. DOI: 10.1186/s12948-015-0012-1.

22. Manti S., Parisi G.F., Papale M., Leonardi S. Pidotimod in allergic diseases. Minerva Pediatr. 2020;72:358–363. DOI: 10.23736/S0026-4946.20.05967-8.

23. Krueger R.E., Mayer G.D. Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent. Science. 1970;169:1213–1214. DOI: 10.1126/science.169.3951.1213.

24. Григорян С.С., Исаева Е.И., Бакалов В.В., Осипова Е.А., Бевз А.Ю., Простяков И.В. и др. Амиксин – индукция интерферонов альфа, бета, гамма и лямбда в сыворотке крови и легочной ткани. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2015;2:93–99.

25. Калюжин О.В., Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Чернышова А.И., Понежева Л.О., Караулов А.В. Влияние тилорона на динамику вирусной нагрузки и содержания интерферонов и интерлейкина-1β в лёгочной ткани и сыворотке крови мышей с экспериментальным гриппом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;171(6):724–728. DOI: 10.47056/0365-9615-2021-171-6-724-728.

26. Понежева Л.О., Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Григорян С.С., Чернышова А.И., Калюжин О.В. и др. Влияние тилорона на вирусную нагрузку и баланс цитокинов, отражающих 1-й и 2-й типы иммунного ответа, в легочной ткани мышей с экспериментальным гриппом. Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы: сборник трудов ХIII ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского (24–26 мая 2021 г.; Москва). М.: Медицинское Маркетинговое Агентство, 2021:231.

27. Григорян С.С., Майоров И.А., Иванова А.М., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса по пробам цельной крови. Вопросы вирусологии. 1988;4:433–436.

28. Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Шувалов А.Н., Гусева Т.С., Паршина О.В. и др. Клиническая и интерферон-модулирующая эффективность комбинации ректальной и топической форм интерферона-α2b при острых респираторных инфекциях. Терапевтический архив. 2018;90(11):48–54. DOI: 10.26442/terarkh201890114-54.

29. Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Семенова И.В., Хохлова О.Н., Серебровская Л.В., Гусева Т.С. и др. Субпопуляции лимфоцитов, уровень интерферонов и экспрессия их рецепторов у больных хроническими гепатитами В и С: зависимость от вида вирусов и степени фиброза печени. Терапевтический архив. 2017;89(11):14–20. DOI: 10.17116/terarkh2017891114-20.

30. Калюжин О.В. Тилорон как средство выбора для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач. 2013;10:43–48.

31. Brindisi G., Zicari A.M., Schiavi L., Gori A., Conte M.P., Marazzato M. et al. Efficacy of Pidotimod use in treating allergic rhinitis in a pediatric population. Ital. J. Pediatr. 2020;46(1):93. DOI: 10.1186/s13052-020-00859-8.

32. Feleszko W., Rossi G.A., Krenke R., Canonica G.W., Van Gerven L., Kalyuzhin O. Immunoactive preparations and regulatory responses in the respiratory tract: potential for clinical application in chronic inflammatory airway diseases. Expert Rev. Respir. Med. 2020;14(6):603–619. DOI: 10.1080/17476348.2020.1744436.

33. Mühl H., Pfeilschifter J. Anti-inflammatory properties of pro-inflammatory interferon-gamma. Int. Immunopharmacol. 2003;3(9):1247–1255. DOI: 10.1016/S1567-5769(03)00131-0.

34. Billiau A. Anti-inflammatory properties of type I interferons. Antiviral. Res. 2006;71(2-3):108–116. DOI: 10.1016/j.antiviral.2006.03.006.

35. Kumar K.G., Tang W., Ravindranath A.K., Clark W.A., Croze E., Fuchs S.Y. SCF(HOS) ubiquitin ligase mediates the ligand-induced down-regulation of the interferon-alpha receptor. EMBO J. 2003;22(20):5480–5490. DOI: 10.1093/emboj/cdg524.

36. Thomas C., Moraga I., Levin D., Krutzik P.O., Podoplelova Y., Trejo A. et al. Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell. 2011;146(4):621–32. DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.048.

37. Lavoie T.B., Kalie E., Crisafulli-Cabatu S., Abramovich R., DiGioia G., Moolchan K. et al. Binding and activity of all human alpha interferon subtypes. Cytokine. 2011;56(2):282– 289. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.07.019.

38. Wilmes S., Beutel O., Li Z., Francois-Newton V., Richter C.P., Janning D. et al. Receptor dimerization dynamics as a regulatory valve for plasticity of type I interferon signaling. J. Cell. Biol. 2015;209(4):579–593. DOI: 10.1083/jcb.201412049.

39. Celada A., Schreiber R.D. Internalization and degradation of receptor-bound interferon-gamma by murine macrophages. Demonstration of receptor recycling. J. Immunol. 1987;139(1):147–153.

40. Crisler W.J., Eshleman E.M., Lenz L.L. Ligand-induced IFNGR1 down-regulation calibrates myeloid cell IFNγ responsiveness. Life Sci. Alliance. 2019;2(5):e201900447. DOI: 10.26508/lsa.201900447.

41. Rayamajhi M., Humann J., Penheiter K., Andreasen K., Lenz L.L. Induction of IFN-alphabeta enables Listeria monocytogenes to suppress macrophage activation by IFN-gamma. J. Exp. Med. 2010;207(2):327–337. DOI: 10.1084/jem.20091746.

42. Marijanovic Z., Ragimbeau J., van der Heyden J., Uzé G., Pellegrini S. Comparable potency of IFNalpha2 and IFNbeta on immediate JAK/STAT activation but differential down-regulation of IFNAR2. Biochem. J. 2007;407(1):141–151. DOI: 10.1042/BJ20070605.