Комплексообразование фторхинолонов с ионами магния

Цель. Провести анализ прочности комплексных соединений фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина с ионами магния.

Материалы и методы. В диапазоне концентраций 0,0–1,0 ммоль/л исследовано образование комплексов с ионами магния фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина и лигандов сравнения динатрия этилендиаминтетраацетата (ЭДТА), цитрата натрия и глицина. Согласно разработанной авторами методике (патент RU 2680519 C1), измеряли скорость модельной реакции образования грубодисперсной системы фосфатов магния. Комплексообразующую активность лигандов выражали относительно активности динатрия ЭДТА и сопоставляли с теоретическими константами равновесий соответствующих реакций. Зависимость комплексообразующей активности от дозы рассчитывали по уравнению Михаэлиса − Ментен, вычисляли концентрацию, при которой достигался полумаксимальный эффект (С50).

Результаты. Установлена корреляция между активностью динатрия ЭДТА, цитрат-ионов, глицина и теоретическими их константами равновесия (R = −0,87, p < 0,001). Левофлоксацин и моксифлоксацин в диапазоне концентраций 0,0–0,4 ммоль/л проявляли меньший комплексообразующий эффект, чем динатрия ЭДТА (p < 0,001), в диапазоне концентраций 0,6–1,0 ммоль/л их эффект был сопоставим (p > 0,050). Активность фторхинолонов была одинаковой во всех концентрациях (p > 0,050), однако С50 моксифлоксацина была меньше, чем левофлоксацина: 0,13 ммоль/л (95%-й доверительный интервал (95%-й ДИ) 0,11–0,15) и 0,22 ммоль/л (95%-й ДИ 0,19–0,26) соответственно (p < 0,001). Активность левофлоксацина в диапазоне концентраций 0,4–1,0 ммоль/л превышала активность цитрат-ионов и глицина (p < 0,001). Комплексообразующая активность моксифлоксацина в диапазоне концентраций 0,2–1,0 ммоль/л была выше, чем у цитратионов, в диапазоне 0,4–1,0 ммоль/л выше, чем у глицина (p < 0,001).

Заключение. Предложенный метод показал, что комплексообразующая активность фторхинолонов близка к активности динатрия ЭДТА и превышает активность цитрат-ионов и глицина. Комплексообразование фторхинолонов и ионов магния может сопровождаться серьезными нежелательными реакциями, вызванными дефицитом ионов магния в клетках.

1. Bidell M.R., Lodise T.P. Fluoroquinolone-associated tendinopathy: does levofloxacin pose the greatest risk? Pharmacotherapy. 2016;36(6):679–693. DOI: 10.1002/phar.1761.

2. Stahlmann R., Lode H.M. Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones. Expert Opin. Drug Saf. 2013;12(4):497–505. DOI: 10.1517/14740338.2013.796362.

3. Lee C.C., Lee M.G., Hsieh R., Porta L., Lee W.-C., Lee S.-H., Chang S.-S. Oral fluoroquinolone and the risk of aortic dissection. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;72(12):1369–1378. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.067.

4. Gorelik E., Masarwa R., Perlman A., Rotshild V., Abbasi M., Muzskat M. et al. Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta-analysis. Drug Saf. 2019;42(4):529–538. DOI: 10.1007/s40264-018-0751-2.

5. Michalak K., Sobolewska-Włodarczyk A., Włodarczyk M., Sobolewska J., Woźniak P., Sobolewski B. Treatment of the fluoroquinolone-associated disability: the pathobiochemical implications. Oxid. Med. Cell Longev. 2017;2017:8023935. DOI:10.1155/2017/8023935.

6. Uivarosi V. Metal complexes of quinolone antibiotics and their applications: an update. Molecules. 2013;18(9):11153–11197. DOI: 10.3390/molecules180911153.

7. Serafin A., Stańczak A. The complexes of metal ions with fluoroquinolones. Russ. J. Coord. Chem. 2009;35(2):81–95. DOI: 10.1134/S1070328409020018.

8. Förster C., Kociok K., Shakibaei M., Merker H.J., Vormann J., Günther T. et al. Integrins on joint cartilage chondrocytes and alterations by ofloxacin or magnesium deficiency in immature rats. Arch. Toxicol. 1996;70(5):261–270. DOI: 10.1007/s002040050272.

9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Федотова Л.Э.,. Калачева А.Г., Тришина Т.Р. Антибиотикотерапия провоцирует дефицит магния. Что делать? Фарматека. 2016;327(14):6–13.

10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С., Сорокина М.А. О фармакологических взаимодействия магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии. Терапия. 2017;11(1): 135–143.

11. Белоконова Н.А., Изможерова Н.В., Бахтин В.М. Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния. Патент Российской Федерации RU 2680519 C1. 22.02.2019. Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

12. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю., Грустливая У.Е., Прозорова Н.В., Егорова Е.Ю. и др. О диагностике дефицита магния. Часть 1. Архивъ внутренней медицины. 2014;(2):5–10. DOI: 10.20514/2226-6704-2014-0-2-5-10.

13. Chien S.C., Rogge M.C., Gisclon L.G., Curtin C., Wong F., Natarajan J. et al. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once-daily 500-milligram oral or intravenous doses. Antimicrob. Agents Chemother. 1997;41(10):2256–2260. DOI: 10.1128/AAC.41.10.2256.

14. Stass H., Kubitza D., Schühly U. Pharmacokinetics, safety and tolerability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquinolone, after repeated oral administration. Clin. Pharmacokinet. 2001;40(Suppl.1):1–9. DOI: 10.2165/00003088-200140001-00001.

15. Sartini I., Łebkowska-Wieruszewska B., Sitovs A., Lisowski A., Poapolathep A., Giorgi M. Levofloxacin pharmacokinetics and tissue residue concentrations after oral administration in Bilgorajska geese. Br. Poult. Sci. 2021;62(2):193–198. DOI: 10.1080/00071668.2020.1842855.

16. Никольский Б.П. Справочник химика. Т. 3. Химическое равновесие и кинетика. Свойства растворов. Электродные процессы. М.; Л.: Химия, 1965:1008.

17. Michaelis L., Menten M.L., Johnson K.A., Goody R.S. The original Michaelis constant: translation of the 1913 Michaelis – Menten paper. Biochemistry. 2011;50(39):8264–8269. DOI: 10.1021/bi201284u.

18. Drevenšek P., Košmrlj J., Giester G., Skauge T., Sletten E., Sepcić K. et al. X-ray crystallographic, NMR and antimicrobial activity studies of magnesium complexes of fluoroquinolones – racemic ofloxacin and its S-form, levofloxacin. J. Inorg. Biochem. 2006;100(11):1755–1763. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2006.06.011.

19. Haruki T., Miyazaki D., Matsuura K., Terasaka Y., Noguchi Y., Inoue Y., Yamagami S. Comparison of toxicities of moxifloxacin, cefuroxime, and levofloxacin to corneal endothelial cells in vitro. J. Cataract Refract Surg. 2014;40(11):1872–1878. DOI: 10.1016/j.jcrs.2014.08.027.

20. Fukuda M., Sasaki H. Effects of fluoroquinolone-based antibacterial ophthalmic solutions on corneal wound healing. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2015;31(9):536–540. DOI: 10.1089/jop.2014.0118.

21. Förster C., Rücker M., Shakibaei M., Baumann-Wilschke I., Vormann J., Stahlmann R. Effects of fluoroquinolones and magnesium deficiency in murine limb bud cultures. Arch. Toxicol. 1998;72(7):411–419. DOI: 10.1007/s002040050521.

22. Shakibaei M., Baumann-Wilschke I., Rücker M., Stahlmann R. Ultrastructural characterization of murine limb buds after in vitro exposure to grepafloxacin and other fluoroquinolones. Arch. Toxicol. 2002;75(11–12):725–733. DOI: 10.1007/s00204-001-0293-7.

23. Lecomte S., Baron M.H., Chenon M.T., Coupry C., Moreau N.J. Effect of magnesium complexation by fluoroquinolones on their antibacterial properties. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(12):2810–2816. DOI: 10.1128/AAC.38.12.2810.

24. Tristani-Firouzi M., Chen J., Mitcheson J.S., Sanguinetti M.C. Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias. Am. J. Med. 2001;110(1):50–59. DOI: 10.1016/s0002-9343(00)00623-9.

25. Lin M.C., Papazian D.M. Differences between ion binding to eag and HERG voltage sensors contribute to differential regulation of activation and deactivation gating. Channels (Austin). 2007;1(6):429–437. DOI: 10.4161/chan.1.6.5760.