Варианты создания гетеротопических и ортотопических PDX-моделей колоректального рака человека

Цель. Создание гетеротопических и ортотопических моделей ксенографтов колоректального рака (КРР), полученных от пациентов (Patient-derived xenograft, PDX-модель), путем трансплантации образцов опухоли пациента иммунодефицитным мышам линии Balb/c nude.

Материалы и методы. Проведено исследование на 15 самках мышей линии Balb/c nude, возраст 6–8 нед, масса тела 21–25 г. Всем животным проведена трансплантация опухолевого материала, взятого от пациентов с КРР, в следующие сайты: гетеротопические (под кожу бедра, в сальник); ортотопические (в нисходящий и восходящий отделы толстой кишки, в слепую кишку). В течение 80 сут у животных контролировали следующие параметры: массу тела, общее состояние, объем опухолевого узла. Успешность каждой из моделей оценивали по степени приживления, динамике опухолевого роста и воспроизводимости гистопатологических характеристик. По завершению эксперимента животным выполнена эвтаназия методом цервикальной дислокации.

Результаты. На протяжении всего эксперимента наблюдалась 100%-я выживаемость животных и схожая динамика роста ксенографтов. Анализ гистологических препаратов ксенографтов и опухоли пациентов показал их соответствие умеренно дифференцированной аденокарциноме кишки. Описаны основные преимущества и недостатки создания различных вариантов PDX-моделей.

Заключение. Гетеротопические и ортотопические PDX-модели воспроизводят морфогистологические признаки человеческой опухоли и обладают устойчивой динамикой роста, следовательно, являются подходящим инструментом для разработки, тестирования и валидации потенциальных лекарственных препаратов против рака.

1. Федоров В.Э., Поделякин К.А. Эпидемиологические аспекты колоректального рака (обзор). Медицинский альманах. 2017;4(49):145–148.

2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492.

3. Stastna M., Janeckova L., Hrckulak D., Kriz V., Korinek V. Human colorectal cancer from the perspective of mouse models. Genes. 2019;10(788):33. DOI: 10.3390/genes10100788.

4. Геворкян Ю.А., Колесников В.Е., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А., Дашков А.В., Каймакчи Д.О. и др. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении больных метастатическим колоректальным раком. Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(2):22–27. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-2-3.

5. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Колесни ков В.Е., Харагезов Д.А. Лапароскопические комбинированные оперативные вмешательства при метастатическом колоректальном раке. Колопроктология. 2015;4(54):19–23.

6. Имятинов Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения. Практическая онкология. 2005;6(22):65–70.

7. Baran B., Ozupek N.M., Tetikа N.Y.., Acarb E., Bekcioglua O., Baskina Y. Difference between left-sided and right-sided colorectal cancer: a focused review of literature. Gastroenterology Res. 2018;11(4):264–273. DOI: 10.14740/gr1062w.

8. Luisetto M., Ahmadabadi B.N., Nili-Ahmadabadi H., Rafa A.Y., Hamid G.A., Mashori G.R. et al. Comparison of risk factors and molecular analysis of right-sided colon and left sided colon cancer. Adv. Can. Res. & Clinical Imag. 2019;2(2):27. DOI: 10.33552/ACRCI.2019.02.000533.

9. Kwak H.D., Ju J.K. Immunological differences between right-sided and leftsided colorectal cancers: a comparison of embryologic midgut and hindgut. Ann. Coloproctol. 2019;35(6):342–346. DOI: 10.3393/ac.2019.03.17.1.

10. Wilding J.L., Bodmer W.F. Cancer cell lines for drug discovery and development. Cancer Res. 2014;74(9):2377–2384. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2971.

11. Srivastava P., Kumar M., Nayak P.K. Role of patient derived cell lines and xenograft in cancer research. The Pharmstudent. 2016;27:40–48.

12. Cho S.-Y. Patient-derived xenografts as compatible models for precision oncology. Laboratory Animal Research. 2020;36:14. DOI: 10.1186/s42826-020-00045-1.

13. Williams S.A., Anderson W.C., Santaguida M.T., Dylla S.J. Patient-derived xenografts, the cancer stem cell paradigm, and cancer pathobiology in the 21st century. Laboratory Investigation. 2013;93(9):970–982. DOI: 10.1038/labinvest.2013.92.

14. Hidalgo M., Amant F., Biankin A.V., Budinská E., Byrne A.T., Caldas C. et al. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research. Cancer Discov. 2014;4(9):998–1013. DOI: 10.1158/2159-8290.

15. DeRose Yo.S., Wang G., Lin Y.-C., Bernard P.S., Buys S.S., Ebbert M.T.W. et al. Tumor grafts derived from women with breast cancer authentically reflect tumor pathology, growth, metastasis and disease outcomes. Nature Medicine. 2011;17(11):1514–1520. DOI: 10.1038/nm.2454.

16. Inoue A., Deem A.K., Kopetz S., Heffernan T.P., Draetta G.F., Carugo A. Current and Future Horizons of Patient-Derived Xenograft Models in Colorectal Cancer Translational Research. Cancers. 2019;11(9):1321. DOI: 10.3390/cancers11091321.

17. Linnebacher M., Maletzki C., Ostwald C., Klier U., Krohn M., Klar E., Prall F. Cryopreservation of human colorectal carcinomas prior to xenografting. BMC Cancer. 2010;10:362. DOI: 10.1186/1471-2407-10-362.

18. Marangoni E., Vincent-Salomon A., Auger N., Degeorges A., Assayag F., de Cremoux P. et al. A new model of patient tumor-derived breast cancer xenografts for preclinical assays. Clinical Cancer Research. 2007;13(13):3989–3998. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0078.

19. Sivanand S., Peña-Llopis S., Zhao H., Kucejova B., Spence P., Pavia-Jimenez A. et al. A validated tumorgraft model reveals activity of dovitinib against renal cell carcinoma. Science Translational Medicine. 2012;4(137):137ra75. DOI: 10.1126/ scitranslmed.3003643.

20. Zhu Y., Tian T., Li Z., Tang Z., Wang L., Wu J. at al. Establishment and characterization of patient-derived tumor xenograft using gastroscopic biopsies in gastric cancer. Scientific Reports. 2015;5:8542. DOI: 10.1038/srep08542.

21. Xu Y., Zhang F., Pan X., Wang G., Zhu L., Zhang J. et al. Xenograft tumors derived from malignant pleural efusion of the patients with non-small-cell lung cancer as models to explore drug resistance. Cancer Commun. 2018;38(1):19. DOI: 10.1186/s40880-018-0284-1.

22. Jung J., Sook H., Chang S.S. The generation and application of patient-derived xenograft model for cancer research. Cancer Res. Treat. 2018;50(1):1–10. DOI: 10.4143/crt.2017.307.