Экспрессия ингибиторных рецепторов PD-1, CTLA-4 и Tim-3 периферическими Т-клетками при беременности

Актуальность. Ингибиторные рецепторы и их лиганды (чек-поинт молекулы) являются негативными регуляторами иммунного ответа. Однако их роль в иммунной адаптации при беременности остается малоизученной. Цель исследования – оценить уровень экспрессии чек-поинт молекул (PD-1, CTLA-4, Tim-3) на периферических Т-клетках у беременных в сравнении с фертильными небеременными женщинами.

Материалы и методы. В исследование были включены 36 женщин во второй половине беременности без гестационных осложнений, у 12 из которых имелась экстрагенитальная патология. Контрольную группу составили 28 сопоставимых по возрасту фертильных небеременных. Относительное содержание CD8⁺PD-1⁺, CD8⁺TIM-3⁺, CD8+PD-1⁺TIM-3⁺, CD4+PD-1⁺, CD4⁺TIM-3⁺, CD4⁺PD-1⁺TIM-3⁺ T-клеток крови оценивали методом проточной цитометрии с использованием соответствующих моноклональных антител (BDBiosciences, США).

Результаты. Относительное содержание CD4+Tim-3+ и CD8+PD-1+ Т-клеток, а также CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, коэкспрессирующих PD-1 и Tim-3 в периферической крови беременных, статистически значимо превышало аналогичные показатели у небеременных. Возрастание CD4+Tim-3+ и CD8+PD-1+ Т-клеток регистрировалось как у беременных с наличием, так и отсутствием экстрагенитальной патологии. Однако беременные с экстрагенитальной патологией отличались более высоким содержанием CD8+PD-1+ и меньшим количеством CD8+Tim-3+ клеток, а также отсутствием (характерного для беременных) возрастания PD-1+Tim-3+ Т-клеток. Количество сопутствующих патологий прямо коррелировало с долей CD8+PD-1+ лимфоцитов и обратно – с долей CD8+Tim-3+ и CD4+PD-1+Tim-3+ клеток. Кроме того, экспрессия чек-поинт молекул ассоциировалась со сроком гестации (прямая корреляция выявлялась с содержанием CD8+Tim-3+, CD4+PD-1+Tim-3+ и CD8+PD-1+Tim-3+ клеток) и в меньшей степени с возрастом беременных (обратная зависимость с долей CD8+Tim-3+ клеток).

Заключение. Беременные во второй половине гестации характеризуются повышенной экспрессией молекул PD-1 и Tim-3 на периферических Т-клетках. При этом сопутствующая экстрагенитальная патология влияет на характер экспрессии указанных молекул.

1. Schnell A., Bod L., Madi A. et al. The yin and yang of co-inhibitory receptors: toward anti-tumor immunity without autoimmunity. Cell Res. 2020;30:285–299. DOI: 10.1038/s41422020-0277-x.

2. Wang S., Chen C., Sun F., Li M., Du M., Li X. et al. Involvement of the Tim-3 pathway in the pathogenesis of pre-eclampsia. Reprod. Sci. 2021; 28(12):333–13340. DOI: 10.1007/s43032-021-00675-3.

3. Li W.X., Xu X.H., Jin L.P.J. Regulation of the innate immune cells during pregnancy: an immune checkpoint perspective. Cell Mol. Med. 2021;25(22):10362–10375. DOI: 10.1111/jcmm.17022.

4. Mittelberger J., Seefried M., Franitza M., Garrido F., Ditsch N., Jeschke U. et al. The role of the immune checkpoint molecules PD-1/PD-L1 and TIM-3/Gal-9 in the pathogenesis of preeclampsia. Medicina (Kaunas). 2022;58(2):157. DOI: 10.3390/medicina58020157.

5. Slutsky R., Romero R., Xu Y., Galaz J., Miller D., Done B. et al. Exhausted and senescent T cells at the maternal-fetal interface in preterm and term labor. J. Immunol. Res. 2019;2019:3128010. DOI: 10.1155/2019/3128010.

6. Verdon D.J., Mulazzani M., Jenkins M.R. Cellular and molecular mechanisms of CD8+ T cell differentiation, dysfunction and exhaustion. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(19):7357. DOI: 10.3390/ijms 21197357.

7. Abu-Raya B., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal immunological adaptation during normal pregnancy. Front. Immunol. 2020;11:575197. DOI: 10.3389/fimmu.

8. Miko E., Meggyes M., Doba K., Barakonyi A., Szereday L. Immune checkpoint molecules in reproductive immunolo gy. Front. Immunol. 2019;18(10):846. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00846.

9. Papúchová H., Meissner T.B., Li Q., Strominger J.L., Tilburgs T. The dual role of HLA‐C in tolerance and immunity at the maternal-fetal interface. Front. Immunol. 2019;10:2730. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02730.

10. Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into Tcell exhaustion. Nat. Rev. Immunol. 2015;15(8):486–499.

11. Сметаненко Е.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Пасман Н.М., Останин А.А., Черных Е.Р. Фактор роста плаценты модулирует ответ активированных in vitro T-клеток. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(4):158–166. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-4-158-166.

12. Wang S., Zhu X., Xu Y., Zhang D., Li Y., Tao Y. et al. Programmed cell death-1 (PD-1) and T-cell immunoglobulin mucin-3 (Tim-3) regulate CD4+ T cells to induce Type 2 helper T cell (Th2) bias at the maternal-fetal interface. Hum. Reprod. 2016;31(4):700–711. DOI: 10.1093/humrep/dew019.

13. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Expression and function of PDCD1 at the human maternal-fetal interface. Biol. Reprod. 2008;79:562–569. DOI: 10.1095/biolreprod.107.066324.

14. Powell R.M., Lissauer D., Tamblyn J., Beggs A., Cox P., Moss P. et al. Decidual T cells exhibit a highly differentiated phenotype and demonstratepotentialfetal specificity and a strong transcriptional response to IFN. J. Immunol.2017;199(10):3406–3417. DOI: 10.4049/jimmunol.1700114.

15. Morita K., Tsuda S., Kobayashi E., Hamana H., Tsuda K., Shima T. et al. Analysis of TCR repertoire and PD-1 expression in decidual and pperipheral CD8+ T cells reveals distinct immune mechanisms in miscarriage and preeclampsia. Front. Immunol. 2020;11:1082. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01082.

16. Van der Zwan A., Bi K., Norwitz E.R., Crespo A.C., Claas F.H.J., Strominger J.L. et al. Mixed signature of activation and dysfunction allows human decidualCD8(+) T cells to provide both tolerance and immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. 2018;115(2):385–390. DOI: 10.1073/pnas.1713957115.

17. Meggyes M., Miko E., Szigeti B., Farkas N., Szereday L. The importance of the PD-1/PD-L1 pathway at the maternal-fetal interface. BMC Pregnancy Childbirth. 2019;19(74). DOI: 10.1186/s12884-019-2218-6.

18. Meggyes M., Miko E., Lajko A., Csiszar B., Sandor B., Matrai P. et al. Involvement of the PD-1/PD-L1 co-inhibitory pathway in the pathogenesis of the inflammatory stage of early-onset preeclampsia. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(3):583. DOI: 10.3390/ijms20030583.

19. Zhao J., Lei Z., Liu Y., Li B., Zhang D., Fang H. et al. Human pregnancy up-regulates Tim-3 in innate immune cells for systemic immunity. J. Immunol. 2009;182(10):6618–6624. DOI: 10.4049/jimmunol.0803876.

20. Meggyes M., Miko E., Polgar B., Bogar B., Farkas B., Illes Z. et al. Peripheral blood TIM-3 Positive NK and CD8+ T cells throughout pregnancy: TIM-3/Galectin-9 interaction and its possible role during pregnancy. PLoS One. 2014;9(3):e92371. DOI: 10.1371/journal.pone.0092371.

21. Meggyes M., Nagy D.U., Szereday L. Investigation of the PD-1 and PD-L1 immune checkpoint molecules throughout healthy human pregnancy and in nonpregnant women. J. Clin. Med. 2020;9(8):2536. DOI: 10.3390/jcm9082536.

22. Lewandowska M., Więckowska B., Sajdak S., Lubiński J. Pre-pregnancy obesity vs. other risk factors in probability models of preeclampsia and gestational hypertension. Nutrients. 2020;12(9):2681. DOI: 10.3390/nu12092681.

23. Kilpatrick S.J., Abreo A., Greene N., Melsop K., Peterson N., Shields L.E. et al. Severe maternal morbidity in a large cohort of women with acute severe intrapartum hypertension. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;215(1):91.e1–7. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.01.176.