Белки sPD-1/sPD-L1 при немелкоклеточном раке легкого и плоскоклеточном раке пищевода

Введение. Активное внедрение иммунотерапии в клиническую онкологическую практику позволило значительно улучшить результаты лекарственного лечения опухолей. Это привело к необходимости поиска новых маркеров, с помощью которых можно оценить эффективность проводимой терапии и прогноз заболевания.

Цель исследования – анализ содержания растворимых форм белков контрольных точек иммунитета sPD-1 и PD-L1 в сыворотке крови больных немелкоклеточным раком легкого и плоскоклеточным раком пищевода, а также их ассоциации с клинико-морфологическими характеристиками заболевания и прогнозом.

Материалы и методы. В исследование включены образцы опухолей от 43 пациентов с немелкоклеточным раком легкого и 21 пациента с плоскоклеточным раком пищевода. Концентрацию sPD-L1 и sPD-1 определяли в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа. Для определения статистически значимых различий в независимых группах использовали критерий Манна – Уитни. Корреляционный анализ проводили с помощью определения коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости – путем построения кривых дожития по методу Каплана – Мейера и с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Статистически достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты. Показано, что sPD-1и sPD-L1 обнаруживаются в сыворотке крови как у пациентов с онкологическими заболеваниями, так и здоровых доноров, и их концентрации значимо не отличаются. Показано, что высокая концентрация sPD-L1 в сыворотке крови больных немелкоклеточным раком легкого значимо ассоциирована с поздней стадией заболевания и является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Необходимо отметить, что для пациентов с раком пищевода неблагоприятным прогностическим маркером является высокое содержание растворимой формы рецептора PD-1, а не его лиганда PD-L1, как для рака легкого.

Выводы. Содержание в сыворотке крови sPD-1и sPD-L1 может иметь различное прогностическое значение для злокачественных опухолей различных нозологий, и необходимость его анализа для клинического применения требует дальнейшего изучения.

1. Orme J.J., Enninga E.A.L., Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington S.M. et al. Therapeutic plasma exchange clears circulating soluble PD-L1 and PD-L1-positive extracellular vesicles. J. Immunother Cancer. 2020;8(2):e001113. DOI: 10.1136/jitc-2020-001113.

2. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L. et al. Development of a sandwich ELISA for evaluating soluble PD-L1 (CD274) in human sera of different ages as well as supernatants of PD-L1+ cell lines. Cytokine. 2011;56(2):23–28. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.06.004.

3. Daassi D., Mahoney K.M., Freeman G.J. The importance of exosomal PDL1 in tumour immune evasion. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(4):209–215. DOI: 10.1038/s41577-019-0264-y.

4. Zhou J., Mahoney K.M., Giobbie-Hurder A., Zhao F., Lee S., Liao X. et al. Soluble PD-L1 as a Biomarker in Malignant Melanoma Treated with Checkpoint Blockade. Cancer Immunol. Res. 2017;5(6):480–492. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-160329.

5. Hofman P., Heeke S., Alix-Panabieres C., Pantel K. Liquid biopsy in the era of immuno-oncology: is it ready for prime-time use for cancer patients? Ann. Oncol. 2019;30(9):1448–1459. DOI: 10.1093/annonc/mdz196.

6. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Горячева И.О. и др. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком: клинико-морфологические корреляции. Онкоурология. 2019;15(1):15–22. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-15-22.

7. Ковалева О.В., Рашидова М.А., Грачев А.Н., Масленников В.В., Булычева И.В., Герштейн Е.С. и др. Факторы иммуносупрессии PD-1, PD-L1, IDO1 и колоректальный рак. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2021;497(1):160–164. DOI: 10.31857/S2686738921020153.

8. Ji S., Chen H., Yang K., Zhang G., Mao B., Hu Y. et al. Peripheral cytokine levels as predictive biomarkers of bene fit from immune checkpoint inhibitors in cancer therapy. Biomed. Рharmacother. 2020;129:110457. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110457.

9. Assi H.I., Kamphorst A.O., Moukalled N.M., Ramalingam S.S. Immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2018;124(2):248–261. DOI: 10.1002/cncr.31105

10. Costantini A., Julie C., Dumenil C., Helias-Rodzewicz Z., Tisserand J., Dumoulin J. et al. Predictive role of plasmatic biomarkers in advanced non-small cell lung cancer treated by nivolumab. Oncoimmunology. 2018;7(8):e1452581. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1452581.

11. Okuma Y., Hosomi Y., Nakahara Y., Watanabe K., Sagawa Y., Homma S. High plasma levels of soluble programmed cell death ligand 1 are prognostic for reduced survival in advanced lung cancer. Lung Cancer. 2017;104:1–6. DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.11.023.

12. Castello A., Rossi S., Toschi L., Mansi L., Lopci E. Soluble PD-L1 in NSCLC Patients Treated with Checkpoint Inhibitors and Its Correlation with Metabolic Parameters. Cancers (Basel). 2020;12(6):1373. DOI: 10.3390/cancers12061373

13. Jovanovic D., Roksandic-Milenkovic M., Kotur-Stevulje vic J., Ceriman V., Vukanic I., Samardzic N. et al. Soluble sPD-L1 and serum amyloid A1 as potential biomarkers for lung cancer. J. Med. Biochem. 2019;38(3):332–341. DOI: 10.2478/jomb-2018-0036.

14. Jia Y., Li X., Zhao C., Ren S., Su C., Gao G. et al. Soluble PDL1 as a predictor of the response to EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations. Front. Oncol. 2020;10:1455. DOI: 10.3389/fonc.2020.01455.

15. Sorensen S.F., Demuth C., Weber B., Sorensen B.S., Meldgaard P. Increase in soluble PD-1 is associated with prolonged survival in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with erlotinib. Lung Cancer. 2016;100:77–84. DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.08.001.

16. Shiraishi T., Toyozumi T., Sakata H., Murakami K., Kano M., Matsumoto Y. et al. Soluble PD-L1 concentration is proportional to the expression of PD-L1 in tissue and is associated with a poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. Oncology. 2022;100(1):39–47. DOI: 10.1159/000518740.

17. Fu R., Jing C.Q., Li X.R., Tan Z.F., Li H.J. Prognostic significance of serum PD-L1 level in patients with locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma treated with combination cytotoxic chemotherapy. Cancer Manag. Res. 2021;13:4935–4946. DOI: 10.2147/CMAR.S312690.