Ассоциации полиморфных вариантов генов GRIN2A и GRIN2B со злоупотреблением алкоголем и табаком у больных шизофренией

Цель. Сравнить частоты генотипов полиморфных вариантов генов GRIN2A и GRIN2B в группах больных шизофренией с аддиктивным поведением (злоупотребление алкоголем и курение табака) и без него в славянской популяции Томской области.

Материалы и методы. Обследованы 219 пациентов с установленным диагнозом «шизофрения», проходивших стационарное лечение в клиниках НИИ психического здоровья Томского НИМЦ и Томской клинической психиатрической больницы. Наличие злоупотребления алкоголем и курения в анамнезе выявлялось в процессе клинического интервью и сбора объективных сведений. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови стандартным фенол-хлороформным методом.

Для генотипирования было выбрано 15 SNP в гене GRIN2A и 9 полиморфизмов в гене GRIN2B. Определение аллельных вариантов проводили методом real-time PCR со специфическими праймерами. Для статистической обработки данных использовался пакет программ SPSS 17.0. Распределение частот генотипов оценивалось при помощи критерия χ² Пирсона с поправкой Йетса и точного теста Фишера.

Результаты. Выявлены статистически значимые различия в частотах аллелей полиморфизма rs9788936 в гене GRIN2A (χ² = 4,23; p = 0,04), а также полиморфного варианта rs10845838 в гене GRIN2B (χ² = 4,27; p = 0,04) в группах пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и непьющих. Было установлено, что полиморфный вариант rs8049651 гена GRIN2A имеет четкую ассоциацию (F = 8,06; р = 0,029) с формированием зависимости от табака у больных шизофренией.

Заключение. Показаны ассоциации злоупотребления алкоголем с полиморфным вариантом rs9788936 в гене GRIN2A и полиморфным вариантом rs10845838 в гене GRIN2B у пациентов с шизофренией, а также ассоциация полиморфных вариантов rs8049651 и rs7190619 гена GRIN2A с формированием табачной зависимости у больных шизофренией.

1. Hartz S.M., Pato C.N., Medeiros H., Cavazos-Rehg P., Sobell J.L., Knowles J.A. et al. Genomic Psychiatry Cohort Consortium. Comorbidity of severe psychotic disorders with measures of substance use. JAMA Psychiatry. 2014;71(3):248–254. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.3726.

2. Hunt G.E., Large M.M., Cleary M., Lai H.M.X., Saunders J.B. Prevalence of comorbid substance use in schizophrenia spectrum disorders in community and clinical settings, 1990–2017: Systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol. Depend. 2018;191:234–258. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2018.07.011.

3. Brunette M.F., Mueser K.T., Babbin S., Meyer-Kalos P., Rosenheck R., Correll C.U. et al. Demographic and clinical correlates of substance use disorders in first episode psychosis. Schizophr. Res. 2018;194:4–12. DOI: 10.1016/j.schres.2017.06.039.

4. Тажиева З.Г. Влияние алкоголизма на клинику и лечение шизофрении. Тюменский медицинский журнал. 2010;1:40–41.

5. Jones R.M., Lichtenstein P., Grann M., Långström N., Fazel S. Alcohol use disorders in schizophrenia: A national cohort study of 12,653 patients. J. Clin. Psychiatry. 2011;72(6):775– 779. DOI: 10.4088/JCP.10m06320.

6. Хмара Н.В., Цитко А.Н., Коваленко Д.А. Шизофрения и употребление алкоголя. Проблемы здоровья и экологии. 2016;3(49):110–113.

7. Rosenthal D. Genetic theory and abnormal behavior. New York: McGraw-Hill, 1970:52.

8. Archibald L., Brunette M.F., Wallin D.J., Green A.I. Alcohol use disorder and schizophrenia or schizoaffective disorder. Alcohol. Res. 2019;40(1):arcr.v40.1.06. DOI: 10.35946/arcr.v40.1.06.

9. Juckel G., Schlagenhauf F., Koslowski M., Wüstenberg T., Villringer A., Knutson B. et al. Dysfunction of ventral striatal reward prediction in schizophrenia. Neuroimage. 2006;29(2):409–416. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2005.07.051.

10. Jeanblanc J., Balguerie K., Coune F., Legastelois R., Jeanblanc V., Naassila M. Light alcohol intake during adolescence induces alcohol addiction in a neurodevelopmental model of schizophrenia. Addict. Biol. 2015;20(3):490–499. DOI: 10.1111/adb.12146.

11. Uneri O., Tural U., Cakin Memik N. Sizofreni ve Sigara Içimi: Biyolojik Bağlanti Nerede? Turk. Psikiyatri. Derg. 2006;17(1):55–64.

12. Sagud M., Mihaljevic P.A, Pivac N. Smoking in schizophrenia: recent findings about an old problem. Curr. Opin. Psychiatry. 2019;32(5):402–408. DOI: 10.1097/YCO.0000000000000529.

13. Leonard S., Gault J., Hopkins J., Logel J., Vianzon R., Short M. et al. Association of promoter variants in the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibito ry deficit found in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry. 2002;59(12):1085–1096. DOI: 10.1001/archpsyc.59.12.1085.

14. Goff D.C., Evins A.E. Negative symptoms in schizophrenia: neurobiological models and treatment re sponse. Harv. Rev. Psychiatry. 1998;6(2):59–77. DOI: 10.3109/10673229809000313.

15. Levin E., Icenogle L., Farzad A. Ketanserin attenuates nicotine-induced working memory improvement in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2005;82(2):289–292. DOI: 10.1016/j.pbb.2005.08.017.

16. Lawrence N.S., Ross T.J., Stein E.A. Cognitive mechanisms of nicotine on visual attention. Neuron. 2002;36(3):539–548. DOI: 10.1016/s0896-6273(02)01004-8.

17. Сперанская О.И., Качаева М.А., Трущелев С.А. Никотиновая зависимость у больных шизофренией: клинико-патогенетический аспект и влияние на лечение. Российский психиатрический журнал. 2018;4:40–47.

18. Кохан В.С. Дисбаланс глутамат/ГАМК в сравнительном анализе радиационного и травматического поражения коры головного мозга. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2019;53(6):5–10.

19. Chiapponi C., Piras F., Caltagirone C., Spalletta G. GABA system in schizophrenia and mood disorders: a mini re view on third-generation imaging studies. Front. Psychiatry. 2016;7:61. DOI: 10.3389/fpsyt.2016.00061.

20. Lau A., Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Arch. 2010;460(2):525–542. DOI: 10.1007/s00424-010-0809-1.

21. Шушарина Н.Н., Патрушев М.В., Силина Е.В., Ступин В.А., Литвицкий П.Ф., Орлова А.С. Экспрессия генов транспортеров нейромедиаторов в астроцитах разных отделов головного мозга в эксперименте. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2018;118(6):58–64. DOI: 10.17116/jnevro20181186158.

22. Лосенков И.С., Бойко А.С., Левчук Л.А., Симуткин Г.Г., Иванова С.А. Глутамат сыворотки крови у больных депрессивными расстройствами как потенциальный периферический маркер прогноза эффективности терапии. Нейрохимия. 2018;35(4):359–366. DOI: 10.1134/S1027813318030068.

23. Серегин А. А., Смирнова Л. П., Дмитриева Е. М., Васильева С.Н., Семке А.В., Иванова С.А. Глутамат в сыворотке крови больных с расстройствами шизофренического спектра и биполярным аффективным расстройством. Психиатрия. 2020;18(3):22–31. DOI: 10.30629/2618-6667-2020-18-3-22-31.

24. Cacciaglia R., Nees F., Pohlack S.T., Ruttorf M., Winkelmann T., Witt S.H. et al. A risk variant for alcoholism in the NMDA receptor affects amygdala activity during fear conditioning in humans. Biol. Psychol. 2013;94(1):74–81. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2013.05.006.

25. Karpyak V.M., Biernacka J.M., Geske J.R., Jenkins G.D., Cunningham J.M., Rüegg J. et al. Genetic markers associated with abstinence length in alcohol-dependent subjects treated with acamprosate. Transl. Psychiatry. 2014;4(10):e462. DOI: 10.1038/tp.2014.103.