Инсулиноподобные факторы роста и их белки-переносчики в почках крыс при экспериментальном диабете, злокачественном росте и их сочетании

Устойчивая гипергликемия в результате сахарного диабета вызывает повреждение микрососудов и долгосрочные диабетические осложнения, такие как нефропатия.

Целью настоящего исследования явилось изучение уровня инсулиноподобных факторов роста (IGF), их белков-переносчиков (IGFBP) и маркеров повреждения (IL-18, L-FABP, цистатина С, NGAL, КИМ-1) в ткани почек самцов крыс при сахарном диабете, опухолевом росте и их сочетании.

Материалы и методы. В исследование включены самцы белых беспородных крыс (n = 32) массой 180– 220 г, разделены на четыре группы по 8 особей в каждой. Группа 1–интактные животные, контрольная группа (2) –животные с сахарным диабетом, контрольная группа (3) – животные с карциномой Герена, основная группа (4) – животные с карциномой Герена на фоне сахарного диабета. В гомогенатах почек методом иммуноферментного анализа определяли IGF-1, IGF-2, IGFBP-1, IGFBP-2 и маркеры острого повреждения почек: IL-18, L-FABP, цистатин С, NGAL, KIM-1.

Результаты. При сахарном диабете в самостоятельном варианте и сочетанном с ростом карциномы Герена у самцов крыс в почках установлено повышение уровня маркеров острого повреждения почек. При развитии сахарного диабета уровень IGF-1, IGFBP-1 и IGFBP-2 был снижен в среднем в 1,3 раза, а уровень IGF-2 повышен в 2,1 раза относительно показателя у интактных самцов. Повышение IGF-2/IGF-1в среднем в 2,8 раза свидетельствовало о нарастании гипогликемии ткани почек животных при сахарном диабете и в группе с сахарным диабетом и опухолью Герена. При опухоли Герена в ткани почек самцов уровень IGF-1 и IGF-2 был повышен в среднем в 1,5 раза, а уровень IGFBP-2 снижен в 1,7 раза. При сочетанном развитии злокачественной опухоли на фоне сахарного диабета содержание IGF-2 и IGFBP-1 было повышено в 2,3 и 1,7 раза соответственно, а IGF-1 и IGFBP-2 не отличались от показателей у интактных животных.

Заключение. Обнаружены нарушения метаболического состояния ткани почек самцов при развитии сахарного диабета, опухоли Герена и их сочетания.

1. Federation ID. IDF Diabetes Atlas. 9th. Brussels: Belgium: International Diabetes Federation, 2019.

2. Roy A., Maiti A., Sinha A., Baidya A., Basu A.K., Sarkar D. et al. Kidney Disease in Type 2 Diabetes Mellitus and Benefits of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: A Consensus Statement. Diabetes Ther. 2020;11(12):2791–2827. DOI: 10.1007/s13300-020-00921-y.

3. Wang J., Yue X., Meng C., Wang Z., Jin X., Cui X. et al. Acute Hyperglycemia May Induce Renal Tubular Injury Through Mitophagy Inhibition. Front Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:536213. DOI: 10.3389/fendo.2020.536213.

4. Romagnani P., Remuzzi G., Glassock R., Levin A., Jager K. Tonelli M. et al. Chronic kidney disease. Nature Reviews Disease Primers. 2017;3(1, article 17088). DOI: 10.1038/nrdp.2017.88.

5. Burton D.G.A., Faragher R.G.A. Obesity and type-2 diabe tes as inducers of premature cellular senescence and ageing. Biogerontology. 2018;19(6):447–459. DOI: 10.1007/s10522018-9763-7.

6. Martinez C.J., Sangros G.J., Garcia S.F., Millaruelo J.M. Chronic renal disease in Spain: prevalence and related factors in persons with diabetes mellitus older than 64 years. Nefrología. 2018;38:401–413.

7. Gao L., Zhong X., Jin J., Li J., Meng X.M. Potential targeted therapy and diagnosis based on novel insight into growth factors, receptors, and downstream effectors in acute kidney injury and acute kidney injury-chronic kidney disease progression. Signal Transduct. Target Ther. 2020;5(1):9. DOI: 10.1038/s41392-020-0106-1.

8. Solarek W., Koper M., Lewicki S., Szczylik C., Czarnecka A.M. Insulin and insulin-like growth factors act as renal cell cancer intratumoral regulators. Journal of Cell Communication and Signaling. 2019;13(3):381–394. DOI: 10.1007/s12079-01900512-y.

9. Bach L.A., Hale L.J. Insulin-like growth factors and kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2015;65(2):327–336. DOI: 10.1053/j.ajkd.2014.05.024.

10. Wu Z., Yu Y., Niu L., Fei A., Pan S. IGF-1 protects tubular epithelial cells during injury via activation of ERK/MAPK signaling pathway. Sci. Rep. 2016;6:28066. DOI: 10.1038/srep28066.

11. Wasung M.E., Chawla L.S., Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin. Chim. Acta. 2015;438:350– 357. DOI: 10.1016/j.cca.2014.08.039.

12. Darawshi S., Yaseen H., Gorelik Y., Faor C., Szalat A., Abassi Z. et al. Biomarker evidence for distal tubular damage but cortical sparing in hospitalized diabetic patients with acute kidney injury (AKI) while on SGLT2 inhibitors. Renal Failure. 2020;42(1):836–844. DOI: org/10.1080/0886022X.2020.1801466.

13. Abassi Z., Rosen S., Lamothe S., Heyman S.N. Why have detection, understanding and management of kidney hypoxic injury have lagged behind those for the heart? JCM. 2019;8(2):267.

14. Gohda T., Kamei N., Koshida T., Kubota M., Tanaka K., Yamashita Y. et al. Circulating kidney injury molecule-1 as a biomarker of renal parameters in diabetic kidney disease. J. Diabetes Investig. 2020;11(2):435–440. DOI: 10.1111/jdi.13139.

15. Жукова Г.В., Шихлярова А.И., Сагакянц А.Б., Протасова Т.П. О расширении вариантов использования мышей BALB/cnude для экспериментального изучения злокачественных опухолей человека in vivo. Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(2):28–35. DOI: org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-

16. Livingston C. IGF2 and cancer. Endocr. Relat. Cancer. 2013;0(6):R32–1339. DOI: 10.1530/ERC-13-0231.

17. Wasnik S., Tang X., Bi H., Abdipour A., Carreon E., Sutjiadi B. et al. IGF-1 deficiency rescue and intracellular calcium blockade improves survival and corresponding mechanisms in a mouse model of acute kidney injury. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(11):4095. DOI: 10.3390/ijms21114095.

18. Kashani K., Cheungpasitporn W., Ronco C. Biomarkers of acute kidney injury: the pathway from discovery to clinical adoption. Clin. Chem. Lab. Med. 2017;55(8):1074–1089. DOI: 10.1515/cclm-2016-0973.

19. Karim C.B., Espinoza-Fonseca L.M., James Z.M., Hanse E.A., Gaynes J.S., Thomas D.D. et al. Structural Mechanism for Regulation of Bcl-2 protein Noxa by phosphorylation. Sci. Rep. 2015;5:14557. DOI: 10.1038/srep14557.

20. Wang M., Yang Y., Liao Z. Diabetes and cancer: Epidemiological and biological links. World Journal of Diabetes. 2020;11(6):227–238. DOI: 10.4239/wjd.v11.i6.227.

21. Parikh C.R., Mansour S.G. Perspective on clinical application of biomarkers in AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28(6):1677– 1685.

22. Medic B., Rovcanin B., Vujovic K.S., Obradovic D., Duric D., Prostran M. Evaluation of novel biomarkers of acute kidney injury: the possibilities and limitations. Curr. Med. Chem. 2016;23:1981–1997.

23. Schrezenmeier E.V., Barasch J., Budde K., Westhoff T., Schmidt-Ott K.M. Biomarkers in acute kidney injury – pathophysiological basis and clinical performance. Acta Physiol. (Physiol.). 2017;219:554–572.

24. Imai N., Yasuda T., Kamijo-Ikemori A., Shibagaki Y., Kimura K. Distinct roles of urinary liver-type fatty acid-binding protein in non-diabetic patients with anemia. PLoS One. 2015;10(5):e0126990.

25. Oh D.J. A long journey for acute kidney injury biomark ers. Renal Failure. 2020;42(1):154–165. DOI: 10.1080/0886022X.2020.1721300.

26. Кит О.И., Франциянц Е.М., Димитриади С.Н., Каплие ва И.В., Трепитаки Л.К. Экспрессия молекулярных маркеров острого повреждения почек в динамике экспериментальной ишемии. Экспериментальная и клиническая урология. 2014;(4):12–15.

27. Кит О.И., Франциянц Е.М., Димитриади С.Н., Каплие ва И.В., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д. и др. Роль маркеров острого повреждения почек в выборе тактики хирургического лечения больных раком почки. Онкоурология. 2015;11(3):34–39.