Дифференциация и субпопуляционный состав VEGFR2+ моноцитов крови и костного мозга при ишемической кардиомиопатии

Цель: установить нарушения дифференцировки и субпопуляционного состава VEGFR2+ моноцитов в крови и костном мозге во взаимосвязи с особенностями цитокинового профиля крови и костного мозга у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией (ИКМП).

Материалы и методы. В исследование вошли 74 больных ИБС, страдающих и не страдающих ИКМП (30 и 44 человека соответственно), и 18 здоровых доноров. У всех больных ИБС забор периферической крови производился непосредственно перед операцией коронарного шунтирования, а костного мозга – из разреза грудины во время операции. У здоровых доноров забирали только периферическую кровь.  В костном мозге и крови методом проточной цитофлуориметрии определяли численность VEGFR2⁺ моноцитов (CD14⁺VЕGFR2⁺ клеток) и их иммунофенотипов CD14⁺⁺CD16-VEGFR2⁺, CD14⁺⁺CD16⁺VEGFR2⁺, CD14⁺CD16⁺⁺VEGFR2⁺, CD14⁺CD16-VEGFR2⁺, методом иммуноферментного анализа регистрировали концентрацию VЕGF-А, TNFα, M-CSF, IL-13, а также содержание MCP-1 (только в крови) и соотношение M-CSF/IL-13 (только в костном мозге).

Результаты. Содержание CD14⁺VEGFR2+ клеток в крови у больных ИБС без кардиомиопатии и с ИКМП было выше нормы из-за большей численности CD14⁺⁺CD16-VEGFR2⁺, CD14⁺⁺CD16⁺VEGFR2⁺ и CD14⁺CD16⁺⁺VEGFR2⁺ форм. В костном мозге у больных ИКМП содержание CD14⁺⁺CD16-VEGFR2⁺, CD14⁺CD16⁺⁺VEGFR2⁺ и CD14⁺CD16-VEGFR2⁺ форм было ниже, чем у больных ИБС без кардиомиопатии, а количество CD14⁺⁺CD16+VEGFR2⁺ клеток соответствовало их числу в группе сравнения. Вне зависимости от наличия ИКМП при ИБС в крови отмечалась высокая концентрация TNFα, нормальный уровень VEGF-А и IL-13; при ИБС без кардиомиопатии – избыток МСР-1 и дефицит M-CSF в крови. В костном мозге концентрация VЕGF-А, TNFα, M-CSF, IL-13 была сопоставимой между группами больных на фоне снижения M-CSF/IL-13 у пациентов с ИКМП.

Заключение. В отличие от ИБС без кардиомиопатии при ИКМП не формируется избыток VEGFR2+ моноцитов и МСР-1 в крови, что затрудняет активную миграцию CD14⁺CD16⁺⁺VEGFR2⁺ клеток из миелоидной ткани, а снижение M-CSF/IL-13 в костном мозге нарушает дифференцировку остальных форм VEGFR2⁺ моноцитов, препятствуя репарации сосудов.

1. Chen C., Tian J., He Z., Xiong W., He Y., Liu S. Identified three interferon induced proteins as novel biomarkers of human ischemic cardiomyopathy. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(23):13116. DOI: 10.3390/ijms222313116.

2. Dang H., Ye Y., Zhao X., Zeng Y. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc. Disord. 2020;20(1):320. DOI: 10.1186/s12872-020-01596-w.

3. Cui S., Men L., Li Y., Zhong Y., Yu S., Li F. et al. Selenoprotein S attenuates tumor necrosis factor-α-induced dysfunction in endothelial cells. Mediators Inflamm. 2018;2018:1625414. DOI: 10.1155/2018/1625414.

4. Xue M., Qiqige C., Zhang Q., Zhao H., Su L., Sun P. et al. Effects of tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukina 10 (IL-10) on intercellular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1) and cluster of differentiation 31 (CD31) in human coronary artery endothelial cells. Med. Sci. Monit. 2018;24:4433–4439. DOI: 10.1371/journal.pone.0081363.

5. Zepeda-Garcia O., Dominguez-Perez M., Gonzalez-Garrido A., Villarreal-Molina T., Jacobo-Albavera L., Medina-Leyte D.J. Endothelial dysfunction, inflammation and coronary artery disease: potential biomarkers and promising therapeutical approaches. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(8):3850. DOI: 10.3390/ijms22083850.

6. Prisco A.R., Prisco M.R., Carlson B.E., Greene A.S. TNF-α increases endothelial progenitor cell adhesion to the endothelium by increasing bond expression and affinity. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2015;308(11):1368–1381. DOI: 10.1152/ajpheart.00496.2014.

7. Lopes-Coelho F., Silva F., Gouveia-Fernandes S., Martins C., Lopes N., Domingues G. et al. Monocytes as endothelial progenitor cells (EPCs), another brick in the wall to disentangle tumor angiogenesis. Cells. 2020;9(1):107. DOI: 10.3390/cells9010107.

8. Parma L., Peters H.A.B., Johansson M.E., Gutierrez S., Meijerink H., de Kimpe S. et al. Bis(maltolato)oxovanadium(IV) induces angiogenesis via phosphorylation of VEGFR2. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(13):4643. DOI: 10.3390/ijms21134643.

9. Chopra H., Hung M.K., Kwong D.L., Zhang C.F., Pow E.H.N. Insights into endothelial progenitor cells: origin, classification, potentials, and prospects. Stem Cells Int. 2018;2018:1–24. DOI: 10.1155/2018/9847015.

10. Денисенко O.A., Чумакова С.П., Уразова О.И. Эндотелиальные прогениторные клетки: происхождение и роль в ангиогенезе при сердечно-сосудистой патологии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(2):23–29. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36-223-29.

11. Shantsila E., Wrigley B., Tapp L., Apostolakis S., Montoro-Garcia S., Drayson M.T. et al. Immunophenotypic characterization of human monocyte subsets: possible implications for cardiovascular disease pathophysiology. J. Thromb. Haemost. 2011;9(5):1056–1066. DOI: 10.1111/j.15387836.2011.04244.x.

12. Qiu Y., Zhang C., Zhang G., Tao J. Endothelial progeni tor cells in cardiovascular diseases. Aging Med. (Milton). 2018;1(2):204–208. DOI: 10.1002/agm2.12041.

13. Chauhan S.K., Lee H.K., Lee H.S., Park E.Y., Jeong E., Dana R. PTK7+ mononuclear cells express VEGFR2 and contribute to vascular stabilization by upregulating angiopoietin-1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015;35(7):1606– 1615. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.305228.

14. Li D.-W., Liu Z.-Q., Wei J., Liu Y., Hu L.-S. Contribution of endothelial progenitor cells to neovascularization (Review). Int. J. Mol. Med. 2012;30(5):1000–1006. DOI: 10.3892/ijmm.2012.1108.

15. Peplow P.V. Growth factorand cytokine-stimulated endothelial progenitor cells in post-ischemic cerebral neovascularization. Neural. Regen. Res. 2014;9(15):1425–1429. DOI: 10.4103/1673-5374.139457.

16. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int. Immunopharmacol. 2021;101(Pt B):107598. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107598.

17. Sinha S.K., Miikeda A., Fouladian Z., Mehrabian M., Edillor C., Shih D. et al. Local macrophage colony-stimulating factor expression regulates macrophage proliferation and apoptosis in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(1):220–233. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315255.

18. Urazova O.I., Chumakova S.P., Vins M.V., Maynagasheva E.S., Shipulin V.M., Pryahin A.S. et al. Characteristics of humoral regulation of differentiation of bone marrow monocyte subpopulations in patients with ischemic cardiomyopathy. International Journal of Biomedicine. 2019;9(2):91–96. DOI: 10.21103/Article9(2)_OA1.

19. Proto J.D., Doran A.C., Gusarova G., Yurdagul A. Jr., Sozen E., Subramanian M. et al. Regulatory T cells promote macrophage efferocytosis during inflammation resolution. Immunity. 2018;49(4):666–677. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.07.015.

20. Felker G.M., Shaw L.K., O’Connor C.M. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39(2):210–218. DOI: 10.1016/s0735-1097(01)01738-7.

21. Munjal А., Khandia R. Atherosclerosis: orchestrating cells and biomolecules involved in its activation and inhibition. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 2020;120:85–122. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2019.11.002.

22. Esquiva G., Grayston A., Rosell A. Revascularization and endothelial progenitor cells in stroke. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2018;315(5):664–674. DOI: 10.1152/ajpcell.00200.2018.

23. Винс М.В., Чумакова С.П., Уразова О.И., Азарова Д.А., Шипулин В.М., Пряхин А.С. и др. Субпопуляцион ный состав моноцитов крови и костного мозга у больных с хронической сердечной недостаточностью. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(4):16–22. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-16–22.

24. Chumakova S., Urazova O., Vins M., Kolobovnikova Y., Churina E., Novitskiy V. et al. Galectin 3 and non-classi cal monocytes of blood as myocardial remodeling factors at ischemic cardiomyopathy. IJC Heart and Vasculature. 2021;33:100766. DOI: 10.1016/j.ijcha.2021.100766.

25. Hamidzadeh К., Belew A.T., El-Sayed N.M, Mosser D.M. The transition of M-CSF–derived human macrophages to a growth-promoting phenotype. Blood Adv. 2020;4(21):5460– 5472. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002683.

26. Gordon S., Pluddemann A. Firestein G.S., Gabriel S.E., O’Dell J.R., Budd R.C. et al. Mononuclear Phagocytes. Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology (Tenth Edition). Philadelphia: Elsevier, 2017;1:145–168.e3.

27. Chitu V., Stanley E.R. Regulation of embryonic and postnatal development by the CSF-1 receptor. Current Topics in Developmental Biology. 2017;123:229–275. DOI: 10.1016/bs.ctdb.2016.10.004.

28. Stanley E.R., Chitu V. CSF-1 receptor signaling in myeloid ells. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014;6(6):a021857. DOI: 10.1101/cshperspect.a021857.

29. Mun S.H., Park P.S.U., Park-Min K.-H. The M-CSF receptor in osteoclasts and beyond. Exp. Mol. Med. 2020;52(8):1239– 1254. DOI: 10.1038/s12276-020-0484-z.

30. Roy В., Bhattacharjee A., Xu B., Ford D., Maizel A.L., Cathcart M.K. IL-13 signal transduction in human monocytes: phosphorylation of receptor components, association with Jaks, and phosphorylation/activation of Stats. Journal of Leukocyte Biology. 2002;72(3):580–589. DOI: 10.1189/jlb.72.3.580.