Сравнительный анализ предрасположенности к тромбообразованию при применении известных системных гемостатических средств и фибрин-мономера в эксперименте

Цель. Провести сравнительную оценку предрасположенности к тромбообразованию, обусловленную применением известных системных гемостатических средств и фибрин-мономера в условиях нормокоагуляции и на фоне фармакологически индуцированной гипокоагуляции в эксперименте.

Материалы и методы. В сериях экспериментов in vivo сопоставляли протромботический эффект внутривенного введения различных системных гемостатических препаратов. В их числе использовались фибрин-мономер (ФМ) (0,25 мг/кг), концентрат факторов протромбинового комплекса (КФПК) (40 МЕ/кг) или рекомбинантный фактор VIIа (rFVIIa) (270 мкг/кг). Исследования проводились на фоне гипокоагуляции, обусловленной приемом варфарина (per os в дозе 0,4–0,5 мг/кг/сут на протяжении 14 сут) или дабигатрана этексилата (per os в разовой дозе 15–20 мг/кг). Оценивали показатели системы гемостаза, включая проведение тромбоэластометрии и калиброванной тромбографии.

Результаты. Установлено, что в группах животных с индуцированной варфарином коагулопатией КФПК реверсировал эффекты антикоагулянта, но приводил к сверхкомпенсированному усилению плотностных характеристик сгустка крови наряду с избыточным усилением генерации тромбина. Использование КФПК и rFVIIa в группах животных с гипокоагуляцией, вызванной приемом дабигатрана, также приводило к нарастанию тромбогенных свойств крови. Это иллюстрировалось в случаях использования КФПК увеличением уровня D-димера, а применения rFVIIa – усилением плотностных характеристик сгустка. В то же время замена данных гемостатиков на ФМ не отражалась на показателях системы гемостаза.

Заключение. ФМ в дозе 0,25 мг/кг в сравнении с КФПК и rFVIIa более безопасен с позиции риска возникновения внутрисосудистого тромбообразования.

1. Мельник А.А. Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов. Hовостu медuцuны u фармацuu. 2017;10(622).

2. Rossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit. Care. 2016;20:100. DOI: 10.1186/s13054-016-1265-x.

3. Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Oрехов Д.А., Шевченко В.O. и др. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибринмономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):6–12. DOI: 10.15372/SSMJ20190101.

4. Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.O., Tолстокоров И.Г., Oрехов Д.А., Шевченко В.O. и др. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019;105(2):207–215. DOI: 10.1134/S0869813919020109.

5. Вдовин В.М., Момот А.П., Oрехов Д.А., Tолстокоров И.Г., Шевченко В.O., Шахматов И.И. и др. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты низкой дозы фибрин-мономера на фоне действия варфарина в эксперименте. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;79(3):16–23. DOI: 10.25555/THR.2019.3.0885.

6. Момот А.П., Цывкина Л.П., Tараненко И.А., Мамаев А.Н., Сердюк Г.В., Шахматов И.И. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул: Алтайский государственный университет, 2011:138.

7. Момот А.П., Шахматов И.И., Ломаев И.С., Tерехов С.С. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови. Патент РФ № 2522237. 10.07.2014. Бюл. № 19.

8. Гуськова T.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований. Токсикологический вестник. 2010;104(5):2–5.

9. Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.-H., Wienen W., Feuring M. et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost. 2010;103(6):1116–1127. DOI: 10.1160/TH09-11-0758.

10. Bavalia R., Abdoellakhan R., Brinkman H.J.M., Brekelmans M.P.A., Hamulyák E.N., Zuurveld M. et al. Emergencies on direct oral anticoagulants: Management, outcomes, and laboratory effects of prothrombin complex concentrate. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2020;4(4):569–581. DOI: 10.1002/rth2.12336.

11. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская T.Ю., Свирин П.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. НГO, 2018:34.

12. Папаян Л.П., Головина O.Г., Чечеткин А.В., Бессмельцев С.С., Капустин С.И., Каргин В.Д. и др. Алгоритм диагностики гемостаза и мониторинг антитромботической терапии. Методические рекомендации. СПб: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, 2016:18.

13. Вдовин В.М., Момот А.П., Oрехов Д.А., Бобров И.П., Момот Д.А., Шахматов И.И. и др. Влияние экзогенного фибрин-мономера на гемостатический потенциал и образование фибрина в области дозированной травмы печени в эксперименте. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020;106(9):1132–1143. DOI: 10.31857/S0869813920070092.

14. Girolami A., Marinis G.B., Bonamigo E., Lombardi A.M. Recombinant FVIIa concentrate-associated thrombotic events in congenital bleeding disorders other than hemophilias. Hematology. 2012;17(6):346–349. DOI: 10.1179/1607845412Y.0000000027.

15. Pichon N., Bellec F., Sekkal S., Marsaud J.P., Laskar M., François B. et al. Fatal thrombotic event after infusion of recombinant activated factor VII after cardiac surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008;136(1):220–221. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2007.10.084.

16. Hajj-Chahine J., Jayle C., Tomasi J., Houmaida H., Corbi P. Acute aortic valve thrombosis secondary to recombinant factor VIIa. Ann. Thorac. Surg. 2012;93:999. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2011.08.050.

17. Levi M., Levy J.H., Andersen H.F., Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N. Engl. J. Med. 2010;363(19):1791–1800. DOI: 10.1056/NEJMoa1006221.

18. Yates S.G., Sarode R. New strategies for effective treatment of vitamin K antagonist-associated bleeding. J. Thromb. Haemost. 2015;13(Suppl.1):S180–S186. DOI: 10.1111/jth.12970.

19. Köhler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb. Res. 1999;95(4Suppl.1):S13–S17. DOI: 10.1016/s0049-3848(99)00079-1.

20. Ehrlich H.J., Henzl M.J., Gomperts E.D. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002;8(2):83–90. DOI: 10.1046/j.1365-2516.2002.00532.x.

21. Goldhammer J.E., Bakowitz M.J., Milas B.L., Patel P.A. Intracardiac thrombosis after emergent prothrombin complex concentrate administration for warfarin reversal. Anesthesiology. 2015;123(2):458. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000464.

22. Brinkman H.J.M. Prothrombin complex concentrate, a general antidote for oral anticoagulation. In the book: Basaran O. Anticoagulation Therapy, 2016. Chapter 5:79–109. DOI: 10.5772/64304.

23. Gavva C., Reddy M., Sarode R. Four-factor prothrombin complex concentrates effectiveness in the reversal of anticoagulation. International Journal of Clinical Transfusion Medicine. 2017;2017(5):39–47. DOI: 10.2147/IJCTM.S114736.

24. Rajpurkar M., Croteau S.E., Boggio L., Cooper D.L. Thrombotic events with recombinant activated factor VII (rFVIIa) in approved indications are rare and associated with older age, cardiovascular disease, and concomitant use of activated prothrombin complex concentrates (aPCC). J. Blood Med. 2019;10:335–340. DOI: 10.2147/JBM.S219573.