Влияние преждевременного рождения крыс на пролиферацию и гиперплазию кардиомиоцитов

Цель. Установить влияние преждевременного рождения на процессы пролиферации и гиперплазии кардиомиоцитов в раннем постнатальном периоде онтогенеза у крыс.

Материалы и методы. Преждевременные роды (на 21-е и 21,5-е сут беременности) крыс линии Вистар индуцировали подкожным введением мифепристона. Иммуногистохимически в левом желудочке преждевременно рожденных и доношенных крыс на 1, 2, 3, 4, 5 и 6-е сут постнатального периода онтогенеза выявляли и подсчитывали количество Ki67-позитивных и Mklp2-позитивных кардиомиоцитов. С помощью критерия Шапиро – Уилка и критерия Манна – Уитни с поправкой Бонферрони провели статистический анализ морфометрических показателей.

Результаты. Продемонстрировано увеличение количества Ki67-позитивных кардиомиоцитов в левом желудочке сердца крыс: на 1-е сут постнатального периода онтогенеза (у рожденных на 21-е сут беременности) и на 3–5-е сут постнатального периода онтогенеза (у рожденных на 21,5-е сут беременности). Преждевременное рождение не приводит к изменению количества Mklp2-позитивных кардиомиоцитов в стенке левого желудочка крыс.

Заключение. В раннем постнатальном периоде онтогенеза продемонстрировано изменение паттерна экспрессии Ki67 кардиомиоцитами крыс, рожденных на 12 или 24 ч ранее срока. Изолированное увеличение экспрессии Ki67 без изменения экспрессии Mklp2 кардиомиоцитами в стенке левого желудочка преждевременно рожденных крыс свидетельствует об акселерации гипертрофии кардиомиоцитов. Меньшая продолжительность внутриутробного периода развития ассоциирована с более выраженными морфофункциональными перестройками миокарда крыс.

1. Lewandowski A.J., Levy P.T., Bates M.L., McNamara P.J., Nuyt A.M., Goss K.N. Impact of the vulnerable preterm heart and circulation on adult cardiovascular disease risk. Hypertension. 2020;76 (4):1028–1037. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15574.

2. Huckstep O.J., Burchert H., Williamson W., Telles F., Tan C., Bertagnolli M. et al. Impaired myocardial reserve underlies reduced exercise capacity and heart rate recovery in pretermborn young adults. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2021;22(5):572–580. DOI: 10.1093/ehjci/jeaa060.

3. Crump C., Howell E.A., Stroustrup A., McLaughlin M.A., Sundquist J., Sundquist K. Association of preterm birth with risk of ischemic heart disease in adulthood. JAMA Pediatr. 2019;173 (8):736–743. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2019.1327.

4. Carr H., Cnattingius S., Granath F., Ludvigsson J.F., Edstedt Bonamy A.K. Preterm birth and risk of heart failure up to early adulthood. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;69(21):2634–2642. 10.1016/j.jacc.2017.03.572.

5. Aye C., Lewandowski A.J., Lamata P., Upton R., Davis E., Ohuma E.O. et al. Disproportionate cardiac hypertrophy during early postnatal development in infants born preterm. Pediatr. Res. 2017;82(1):36–46. DOI: 10.1038/pr.2017.96.

6. Mohlkert L.A., Hallberg J., Broberg O., Rydberg A., Halvorsen C.P., Liuba P. et al. The preterm heart in childhood: Left ventricular structure, geometry, and function assessed by echocardiography in 6-year-old survivors of periviable births. J. Am. Heart Assoc. 2018;7(2):e007742. DOI: 10.1161/JAHA.117.007742.

7. Burchert H., Lewandowski A.J. Preterm birth is a novel, independent risk factor for altered cardiac remodeling and early heart failure: Is it time for a new cardiomyopathy? Curr. Treat. Options Cardio. Med. 2019;21(2):8. DOI: 10.1007/s11936019-0712-9.

8. Goss K.N., Haraldsdottir K., Beshish A.G., Barton G.P., Watson A.M., Palta M. et al. Association between preterm birth and arrested cardiac growth in adolescents and young adults. JAMA Cardiol. 2020;5(8):910–919. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1511.

9. Alsaied T., Omar K., James J.F., Hinton R.B., Crombleholme T.M., Habli M. Fetal origins of adult cardiac disease: a novel approach to prevent fetal growth restriction induced cardiac dysfunction using insulin like growth factor. Pediatr. Res. 2017;81(6):919–925. DOI: 10.1038/pr.2017.18.

10. Vrselja A., Pillow J.J., Black M.J. Effect of preterm birth on cardiac and cardiomyocyte growth and the consequences of antenatal and postnatal glucocorticoid treatment. J. Clin. Med. 2021;10(17):3896. DOI: 10.3390/jcm10173896.

11. Lewandowski A.J., Lamata P., Francis J.M., Piechnik S.K., Ferreira V.M., Boardman H et al. Breast milk consumption in preterm neonates and cardiac shape in adulthood. Pediatrics. 2016;138 (1): e20160050. DOI: 10.1542/peds.2016-0050.

12. Bensley J.G., Moore L., De Matteo R., Harding R., Black M.J. Impact of preterm birth on the developing myocardium of the neonate. Pediatr. Res. 2018;83(4):880–888. DOI: 10.1038/pr.2017.324.

13. Tanswell A.K., Wong L., Possmayer F., Freeman B.A. The preterm rat: a model for studies of acute and chronic neonatal lung disease. Pediatr. Res. 1989;25(5):525–529. DOI: 10.1203/00006450-198905000-00020.

14. Grases-Pintó B., Torres-Castro P., Abril-Gil M., Castell M., Rodríguez-Lagunas M.J., Pérez-Cano F.J. et al. A preterm rat model for Immunonutritional studies. Nutrients. 2009;11(5):999. DOI: 10.3390/nu11050999.

15. Bensley J.G., De Matteo R., Harding R., Black M.J. The effects of preterm birth and its antecedents on the cardiovascular system. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2016;95(6) 652–663. DOI: 10.1111/aogs.12880.

16. Telles F., McNamara N., Nanayakkara S., Doyle M.P., Williams M., Yaeger L. et al. Changes in the preterm heart from birth to young adulthood: A meta-analysis. Pediatrics. 2020;146(2):e20200146. DOI: 10.1542/peds.2020-0146.

17. Allison B.J., Nguyen V., Yiallourou S.R., Nitsos I., Black M.J., Polglase G.R. The effect of sex and prematurity on the cardiovascular baroreflex response in sheep. Exp. Physiol. 2018;103(1):9–18. DOI: 10.1113/EP086494.

18. Dudley D.J., Branch D.W., Edwin S.S., Mitchell M.D. Induction of preterm birth in mice by RU486. Biol. Reprod. 1996;55(5):992–995. DOI: 10.1095/biolreprod55.5.992.

19. Alvarez R. Jr., Wang B.J., Quijada P.J., Avitabile D., Ho T., Shaitrit M et al. Cardiomyocyte cell cycle dynamics and proliferation revealed through cardiac-specific transgenesis of fluorescent ubiquitinated cell cycle indicator (FUCCI). J. Mol. Cell. Cardiol. 2019;127:154–164. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.12.007.

20. Jiang Y.H., Zhu Y., Chen S., Wang H.L., Zhou Y., Tang F.Q. et al. Re-enforcing hypoxia-induced polyploid cardiomyocytes enter cytokinesis through activation of β-catenin. Sci. Rep. 2019;9:17865. DOI: 10.1038/s41598-019-54334-4.

21. Rechberger T., Abramson S.R., Woessner J.F. Jr. Onapristone and prostaglandin E2 induction of delivery in the rat in late pregnancy: a model for the analysis of cervical softening. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996;175(3):719–723. DOI: 10.1053/ob.1996.v175.a74254.

22. Fang X., Wong S., Mitchell B.F. Effects of RU486 on estrogen, progesterone, oxytocin, and their Receptors in the rat uterus during late gestation. Endocrinology. 1997;138(7):2763– 2768. DOI: 10.1210/endo.138.7.5247.

23. Li Y., Je H.D., Malek S., Morgan K.G. Role of ERK1/2 in uterine contractility and preterm labor in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar. Physiol. 2004;287(2):R328–R335. DOI: 10.1152/ajpregu.00042.2004.

24. Кузьминых T.Y., Петросян М.А. Сравнительная оценка влияния синтетических антигестагенов на сроки наступления родовой деятельности крыс и постнатальное развитие потомства. Журнал акушерства и женских болезней. 2009;2:34–39.

25. Cadepond F., Ulmann A., Baulieu E.E. RU486 (mifepristone): mechanisms of action and clinical uses. Annu. Rev. Med. 1997;48:129–156. DOI: 10.1146/annurev.med.48.1.129. PMID: 9046951.

26. Nielsen B.W., Bonney E.A., Pearce B.D., Donahue L.R., Sarkar I.N., Preterm Birth International Collaborative (PREBIC). A cross-species analysis of animal models for the investigation of preterm birth mechanisms. Reprod. Sci. 2016;23(4):482–491. DOI: 10.1177/1933719115604729.

27. Clark C.M. Jr. Characterization of glucose metabolism in the isolated rat heart during fetal and early neonatal development. Diabetes. 1973;22(1):41–49. DOI: 10.2337/diab.22.1.41.

28. Ito T., Harada K., Takada G. In situ morphometric analysis of left and right ventricles in fetal rats: changes in ventricular volume, mass, wall thickness, and valvular size. Tohoku J. Exp. Med. 2001;193(1):37–44. DOI: 10.1620/tjem.193.37.

29. Li F., Wang X., Bunger P.C., Gerdes A.M. Formation of binucleated cardiac myocytes in rat heart: I. Role of actin-myosin contractile ring. J. Mol. Cell. Cardiol. 1997;29(6):1541–1551. DOI: 10.1006/jmcc.1997.0381.