Фармакологические эффекты нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы при экспериментальной легочной артериальной гипертензии

Цель исследования – изучить влияние GRS на сократительную активность правого желудочка сердца, вазодилатирующую функцию эндотелия и гистологические изменения в легких и сердце на модели легочной гипертензии, вызванной введением монокроталина у крыс.

Материалы и методы. У самцов крыс линии Wistar воспроизводили легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) однократным подкожным введением монокроталина в дозе 60 мг/кг. Начиная с 15-х сут после моделирования ЛАГ крысам в течение 14 сут вводили в желудок соединение GRS в дозе 10 мг/кг или риоцигуат в дозе 1 мг/кг. После последнего введения веществ измеряли давление крови в правом желудочке сердца, массу правого желудочка, оценивали вазодилатирующую функцию эндотелия и изучали гистологическое строение легких и сердца.

Результаты. Через 28 сут после введения монокроталина у крыс развивалась модель ЛАГ: повышались максимальное давление крови в правом желудочке сердца и отношение массы стенки правого желудочка к массе сердца. Соединение GRS при курсовом введении уменьшало максимальное давление крови в правом желудочке сердца, не оказывало статистически значимого влияния на его сократительную активность, улучшало вазодилатирующую функцию эндотелия, нормализовало системное артериальное давление. Риоцигуат оказывал гипотензивный эффект и не устранял дисфункцию эндотелия при экспериментальной легочной артериальной гипертензии.

Заключение. Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, производное индолинона GRS и риоцигуат снижают давление крови в правом желудочке сердца, соединение GRS устраняет проявления эндотелиальной дисфункции у животных с моделью ЛАГ.

1. Humbert M., Guignabert C., Bonnet S., Dorfmüller P., Klinger J.R., Nicolls M.R. et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur. Respir. J. 2019;53(1):1801887. DOI: 10.1183/13993003.01887-2018.

2. Thenappan T., Ormiston M.L., Ryan J.J., Archer S.L. Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management. BMJ. 2018;360:j5492. DOI: 10.1136/bmj.j5492.

3. Hamilos M., Petousis S., Parthenakis F. Interaction between platelets and endothelium: from pathophysiology to new therapeutic options. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2018;8(5):568–580. DOI: 10.21037/cdt.2018.07.01.

4. Makhoul S., Walter E., Pagel O., Walter U., Sickmann A., Gambaryan S. et al. Effects of the NO/soluble guanylate cyclase/cGMP system on the functions of human platelets. Nitric Oxide. 2018;76:71–80. DOI: 10.1016/j.niox.2018.03.008.

5. Khaybullina D., Patel A., Zerilli T. Riociguat (adempas): a novel agent for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. P.T. 2014;39(11):749–758.

6. Быков В.В., Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Серебров В.Ю., Хазанов В.А., Удут В.В. Антиагрегантная активность нового производного индолинона. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(7):10–13. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-7-10-13.

7. Bykov V.V., Smol’yakova V.I., Chernysheva G.A., Aliev O.I., Anishchenko A.M., Sidekhmenova A.V. et al. Effects of a new antithrombotic drug GRS, a soluble guanylate cyclase stimulator, on endothelial dysfunction in rats with myocardial infarction. Bull. Exp. Biol. Med. 2022;172(6):709–712. DOI: 10.1007/s10517-022-05461-y.

8. Thomas H.C., Lamé M.W., Dunston S.K., Segall H.J., Wilson D.W. Monocrotaline pyrrole induces apoptosis in pulmonary artery endothelial cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998;151(2):236–244. DOI: 10.1006/taap.1998.8458.

9. Dumitrascu R., Koebrich S., Dony E., Weissmann N., Savai R., Pullamsetti S.S. et al. Characterization of a murine model of monocrotaline pyrrole-induced acute lung injury. BMC Pulm. Med. 2008;8:25. DOI: 10.1186/1471-2466-8-25.

10. Xiao R., Su Y., Feng T., Sun M., Liu B., Zhang J. et al. monocrotaline induces endothelial injury and pulmonary hypertension by targeting the extracellular calcium-sensing receptor. J. Am. Heart. Assoc. 2017;6(4):e004865. DOI: 10.1161/JAHA.116.004865.

11. Schermuly R.T., Kreisselmeier K.P., Ghofrani H.A., Yilmaz H., Butrous G., Ermert L. et al. Chronic sildenafil treatment inhibits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004;169(1):39–45. DOI: 10.1164/rccm.200302-282OC.

12. Сидехменова А.В., Алиев О.И., Анищенко А.М., Шаманаев А.Ю., Федорова Е.П., Плотников М.Б. Динамика показателей тромбоцитов, лейкоцитов и функциональной активности эндотелия у молодых крыс линии SHR. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2015;30(3):61–50. DOI: 10.29001/2073-8552-201530-3-61-65.

13. Галаган М.Е., Широколова А.В., Ванин А.Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзои эндогенных источников. Вопросы медицинской химии. 1991;37(1):67–70.

14. Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г., Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Пашин Е.Н. и др. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при LNAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник. 2006;10:72–77.

15. Hessel M.H., Steendijk P., den Adel B., Schutte C.I., van der Laarse A. Characterization of right ventricular function after monocrotaline-induced pulmonary hypertension in the intact rat. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006;291(5):H2424– 430. DOI: 10.1152/ajpheart.00369.2006.

16. Prisco S.Z., Eklund M., Moutsoglou D.M., Prisco A.R., Khoruts A., Weir E.K. et al. Intermittent fasting enhances right ventricular function in preclinical pulmonary arterial hypertension. J. Am. Heart. Assoc. 2021;10(22):e022722. DOI: 10.1161/JAHA.121.022722.

17. Sztuka K., Jasińska-Stroschein M. Animal models of pulmonary arterial hypertension: A systematic review and meta-analysis of data from 6126 animals. Pharmacol. Res. 2017;125(Pt B):201–214. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.08.003.

18. Авдеев С.Н., Барбараш О.Л., Баутин А.Е., Волков А.В., Веселова Т.Н., Галявич А.С., Гончарова Н.С. и др. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4683. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4683.

19. Kay J.M., Keane P.M., Suyama K.L., Gauthier D. Angiotensin converting enzyme activity and evolution of pulmonary vascular disease in rats with monocrotaline pulmonary hypertension. Thorax. 1982;37(2):88–96. DOI: 10.1136/thx.37.2.88.

20. Sandner P., Zimmer D.P., Milne G.T., Follmann M., Hobbs A., Stasch J.P. Soluble guanylate cyclase stimulators and activators. Handb. Exp. Pharmacol. 2021;264:355–394. DOI: 10.1007/164_2018_197.

21. Hoeper M.M., Ghofrani H.A., Grünig E., Klose H., Olschewski H., Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Dtsch. Arztebl. Int. 2017;114(5):73–84. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0073.

22. Klinger J.R., Elliott C.G., Levine D.J., Bossone E., Duvall L., Fagan K. et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: update of the CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2019;155(3):565–586. DOI: 10.1016/j.chest.2018.11.030.

23. Ghofrani H.A., Grimminger F., Grünig E., Huang Y., Jansa P., Jing Z.C. et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir. Med. 2016;4(5):361–771. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30019-4.