Морфологические изменения миокарда крыс после хронической алкогольной интоксикации на фоне лечения новыми производными ГАМК и глутаминовой кислоты

Цель – изучение патоморфологических изменений миокарда крыс после хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) на фоне лечения новыми производными глутаминовой кислоты – глуфиметом (соединение РГПУ-238), гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – соединением РГПУ-260.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на самках крыс линии Wistar, в возрасте 10 мес, разделенных на группы: 1 – интактные самки; 2 – контрольная группа, животные после ХАИ, которая моделировалась заменой питьевой воды на 10%-й раствор этанола в течение 24 нед; 3 и 4 – экспериментальные группы, в которых самкам вводили, соответственно, глуфимет в дозе 28,7 мг/кг и РГПУ-260 в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно, однократно в течение 14 сут после прекращения алкоголизации. Животные группы 5 получали препарат сравнения милдронат в дозе 50 мг/кг в аналогичном с исследуемыми соединениями режиме. Оценивали изменение микроструктурных и морфометрических параметров миокарда левого желудочка с использованием световой микроскопии.

Результаты. У животных после ХАИ выявлены уменьшение объемной доли кардиомиоцитов с увеличением таковой интерстиция и сосудов, а также деструктивные изменения кардиомиоцитов в виде их волнообразной деформации, потери поперечной исчерченности, очагов плазмолиза и фрагментации мышечных волокон. У крыс с терапией глуфиметом после ХАИ структурные изменения мышечных клеток были минимальны, сопровождались незначительным отеком, сосуды менее полнокровны с единичными стазами и сладжами, объемная доля кардиомиоцитов была на 9,7% выше, а интерстиция и сосудов – на 66,0 и 70,0% соответственно ниже. У животных, получавших соединение РГПУ-260 после алкоголизации, отсутствовали выраженные дегенеративные изменения кардиомиоцитов и нарушения микроциркуляции в миокарде аналогично самкам, которым вводили глуфимет. Милдронат оказывал менее выраженное кардиопротекторное действие.

Заключение. Введение животным с моделированной хронической алкогольной интоксикацией новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты вызвало улучшение микроструктурных и морфометрических характеристик миокарда по сравнению с контрольными крысами, что свидетельствует о выраженных кардиопротекторных эффектах изучаемых производных нейроактивных аминокислот.

1. World Health Organization. Global status report on alcohol and health 2018 [Online]. 2018. URL: https://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/en/

2. Grossman E.R., Benjamin-Neelon S.E., Sonnenschein S. Alcohol consumption during the COVID-19 Pandemic: a cross-sectional survey of US adults. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020;17(24):9189. DOI: 10.3390/ijerph17249189.

3. Iranpour A., Nakhaee N. A review of alcohol-related harms: a recent update. Addict. Health. 2019;11(2):129–137. DOI: 10.22122/ahj.v11i2.225.

4. Day E., Rudd J.H.F. Alcohol use disorders and the heart. Addiction. 2019;114(9):1670–1678. DOI: 10.1111/add.14703.

5. Fernández-Solà J. The Effects of ethanol on the heart: alcoholic cardiomyopathy. Nutrients. 2020;12(2):572. DOI: 10.3390/nu12020572.

6. Noritake K., Aki T., Funakoshi T., Unuma K., Uemura K. Direct exposure to ethanol disrupts junctional cell-cell contact and hippo-YAP signaling in HL-1 murine atrial cardiomyocytes. PLoS One. 2015;10(8):e0136952. DOI: 10.1371/journal.pone.0136952.

7. Paukov V.S., Kirillov Yu.A., Erokhin Yu.A., Chernov I.A. Cardiac and vascular changes in the pathoand morphogenesis of alcohol use disorder. Cardiovasc. Ther. Prevention. 2020;19(5):2436. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2436.

8. Perfilova V.N., Kustova M.V., Popova T.A., Khusainova G.H., Prokofiev I.I., Nesterova K.I. et al. Cardioprotective effects of a new glutamic acid derivative in chronic alcohol intoxication. Alcohol. 2021;93:1–10. DOI: 10.1016/j.alcohol.2021.01.006.

9. Kustova M.V., Perfilova V.N., Prokofiev I.I., Tyurenkov I.N. Effect of RGPU-260, a novel GABA derivative, on functional reserves of rat heart after chronic alcohol intoxication. Bull. Exp. Biol. Med. 2021;170(5):631–635. DOI: 10.1007/s10517021-05121-7.

10. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О. и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015;3:40–47.

11. Mondal S.K. Manual of histological techniques; 2nd еd. Delhi: JP Brothers, 2019: 296.

12. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990:384.

13. Li S., Korkmaz S., Loganathan S., Weymann A., Radovits T., Barnucz E. et al. Acute ethanol exposure increases the susceptibility of the donor hearts to ischemia/reperfusion injury after transplantation in rats. PLoS One. 2012;7(11):e49237. DOI: 10.1371/journal.pone.0049237.

14. Rodriguez A., Chawla K., Umoh N.A., Cousins V.M., Ketegou A., Reddy M.G. et al. Alcohol and apoptosis: friends or foes? Biomolecules. 2015;5(4):3193–3203. DOI: 10.3390/biom5043193.

15. Steiner J.L., Lang C.H. Etiology of alcoholic cardiomyopathy: mitochondria, oxidative stress and apoptosis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2017;89:125–135. DOI: 10.1016/j.biocel.2017.06.009.

16. Piano M.R. Alcohol’s effects on the cardiovascular system. Alcohol Res. 2017;38(2):219–241.

17. Fernández-Solà J., Porta A.P. New treatment strategies for alcohol-induced heart damage. Int. J. Mol. Sci. 2016;17(10):1651. DOI: 10.3390/ijms17101651.

18. McCalister A., Mouton A., Kay Mc., Gardner J. Excess alcohol consumption and cardiac fibrosis. FASEB Journal. 2015;29(S1). DOI: 10.1096/fasebj.29.1_supplement.lb604.

19. Mustroph J., Wagemann O., Lebek S., Tarnowski D., Ackermann J., Drzymalski M. et al. SR Ca2+-leak and disordered excitation-contraction coupling as the basis for arrhythmogenic and negative inotropic effects of acute ethanol exposure. J. Mol. Cell. Cardiol. 2018;116:81–90. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.02.002.

20. Alleyne J., Dopico A.M. Alcohol use disorders and their harmful effects on the contractility of skeletal, cardiac and smooth muscles. Adv. Drug Alcohol. Res. 2021;1:10011. DOI: 10.3389/adar.2021.10011.

21. Jiang H., Holm J., Vidlund M., Vanky F., Friberg Ö., Yang Y. et al. The impact of glutamate infusion on postoperative NT-proBNP in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a randomized study. J. Transl. Med. 2020;18:193. DOI: 10.1186/s12967-020-02351-7.

22. Pérez-Torres I., Zuniga-Munoz A.M., Guarner-Lans V. Beneficial effects of the amino acid glycine. Mini Rev. Med. Chem. 2017;17(1):15–32. DOI: 10.2174/1389557516666160609081 602.

23. Cavalcanti-de-Albuquerque J.P., de-Souza-Ferreira E., de Carvalho D.P., Galina A. Coupling of GABA metabolism to mitochondrial glucose phosphorylation. Neurochem Res. 2022;47(2):470–480. DOI: 10.1007/s11064-02103463-2.

24. Dambrova M., Makrecka-Kuka M., Vilskersts R., Makarova E., Kuka J., Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol. Res. 2016;113:771–780. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.01.019.