Субпопуляции В-лимфоцитов у больных раком молочной железы в зависимости от статуса PD-L1

Цель. Изучить, насколько функциональные потенции и степень зрелости В-лимфоцитов сопряжены со статусом экспрессии PD-L1 опухоли у больных раком молочной железы.

Материалы и методы. В исследование вошли 37 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа (ИКНТ). Статус PD-L1 определялся иммуногистохимически тестом Ventana SP142 (Roche, США). С использованием методов мультиплексной проточной цитофлуориметрии и высокопроизводительного секвенирования микроокружения были определены субпопуляции В-лимфоцитов, их профиль экспрессии CD27 и PD1 с учетом статуса PD-L1 опухоли.

Результаты. В микроокружении опухоли у пациентов независимо от статуса PD-L1 определяются экспрессионные сигнатуры пяти субпопуляций лимфоцитов. Однако у больных с позитивным статусом в микроокружении первичной опухоли уровни В-лимфоцитов и В-лимфоцитов с переключаемым классом Ig выше по сравнению с пациентами, имеющими негативный статус PD-L1. Оценка количества различных субпопуляций В-лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии показала, что у больных с PDL1-позитивным статусом опухоли в микроокружении преобладают PD-1-позитивные В-лимфоциты независимо от степени их зрелости.

Заключение. Результаты исследования показывают преобладание зрелых коммитированных В-лимфоцитов и В-лимфоцитов памяти, способных к синтезу иммуноглобулинов разных классов и цитокинов, относящихся к спектру иммуновоспалительных реакций Th2 типа в микроокружении PD-L1-позитивных опухолей. Это может являться неблагоприятным признаком при планировании иммунотерапии анти-PD-L1 ингибиторами, поскольку с высокой вероятностью ее применение может активировать клетки микроокружения с проопухолевыми потенциями, что в конечном итоге будет способствовать прогрессии карцином.

1. Haslam A., Prasad V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs. JAMA Netw. Open. 2019;2(5):e192535. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.2535.

2. Adashek J.J., Subbiah I.M., Matos I., Garralda E., Menta A.K., Ganeshan D.M. et al. Hyperprogression and Immunotherapy: fact, fiction, or alternative fact? Trends Cancer. 2020;6(3):181– 191. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.01.005.

3. Tray N., Weber J.S., Adams S. Predictive biomarkers for checkpoint ummunotherapy: current status and challenges for clinical application. Cancer Immunol. Res. 2018;6(10):1122– 1128. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0214.

4. Dong H.P., Elstrand M.B., Holth A., Silins I., Berner A., Trope C.G. et al. NKand B-cell infiltration correlates with worse outcome in metastatic ovarian carcinoma. Am. J. Clin. Pathol. 2006;125(3):451–458.

5. Tan T.T., Coussens LM. Humoral immunity, inflammation and cancer. Curr. Opin. Immunol. 2007;19(2):209–216. DOI: 10.1016/j.coi.2007.01.001.

6. Olkhanud P.B., Damdinsuren B., Bodogai M., Gress R.E., Sen R., Wejksza K. et al. Tumor-evoked regulatory B cells promote breast cancer metastasis by converting resting CD4⁺ T cells to T-regulatory cells. Cancer Res. 2011;71(10):3505– 3515. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-4316.

7. Barbera-Guillem E., Nelson M.B., Barr B., Nyhus J.K., May K.F Jr., Feng L. et al. B lymphocyte pathology in human colorectal cancer. Experimental and clinical therapeutic effects of partial B cell depletion. Cancer Immunol. Immunother. 2000;48(10):541–549. DOI: 10.1007/pl00006672.

8. Qin Y., Peng F., Ai L., Mu S., Li Y., Yang C. et al. Tumorinfiltrating B cells as a favorable prognostic biomarker in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int. 2021;21(1):310. DOI: 10.1186/s12935-021-02004-9.

9. Nielsen J.S., Sahota R.A., Milne K., Kost S.E., Nesslinger N.J., Watson P.H. et al. CD20+ tumor-infiltrating lymphocytes have an atypical CD27memory phenotype and together with CD8+ T cells promote favorable prognosis in ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2012;18(12):3281–3292. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0234.

10. Germain C., Gnjatic S., Tamzalit F., Knockaert S., Remark R., Goc J. et al. Presence of B cells in tertiary lymphoid structures is associated with a protective immunity in patients with lung cancer. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014;189(7):832–844. DOI: 10.1164/rccm.201309-1611OC.

11. Nishimura H., Minato N., Nakano T., Honjo T. Immunological studies on PD-1 deficient mice: implication of PD-1 as a negative regulator for B cell responses. Int. Immunol. 1998;10(10):1563–1572. DOI: 10.1093/intimm/10.10.1563.

12. Dieci M.V., Radosevic-Robin N., Fineberg S., van den Eynden G., Ternes N., Penault-Llorca F. et al. International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Update on tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer, including recommendations to assess TILs in residual disease after neoadjuvant therapy and in carcinoma in situ: A report of the International Immuno-Oncology Biomarker Working Group on Breast Cancer. Semin. Cancer Biol. 2018;52(Pt2):16–25. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.003.

13. Aran D. Cell-type enrichment analysis of bulk transcriptomes using xCell. Methods Mol. Biol. 2020;2120:263–276. DOI: 10.1007/978-1-0716-0327-7_19.