Анальгетическая активность антагониста брадикинина – производного 1,4-бензодиазепин-2-она

Цель – изучить анальгетическую активность нового производного 1,4-бензодиазепин-2-она (шифр – PAV-0056) на моделях боли у мышей, противовоспалительное действие при экспериментальном экссудативном воспалении у крыс, а также его потенциальное ульцерогенное действие.

Материалы и методы. Производное 1,4-бензодиазепин-2-она, обозначенное шифром PAV-0056, вводили в растворе поливинилпирролидона в желудок 192 мышам стока CD-1 массой тела 20–25 г и 140 крысам стока Sprague Dawley массой тела 250–300 г. Анальгетическую активность соединения PAV-0056 в дозах 0,01; 0,1 и 1 мг/кг изучали у мышей на моделях острой термической боли (тесты «горячая пластина» и отдергивания хвоста при погружении в горячую воду), острой хемогенной боли (формалиновый тест) и висцеральной спастической боли (тест «уксусные корчи»). Противовоспалительное действие PAV-0056 в дозах 0,01; 0,1 и 1 мг/кг исследовали при экспериментальном воспалении, вызванном у крыс субплантарным введением брадикинина и гистамина. Потенциальное ульцерогенное влияние изучали у интактных крыс, которым вещество PAV-0056 в дозах 1 и 50 мг/кг вводили 4 раза. Анальгетический эффект соединения PAV-0056 сравнивали с действием диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг и трамадола в дозе 20 мг/кг, противовоспалительное и возможное ульцерогенное действие – с влиянием диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг.

Результаты. В тесте «горячая пластина» соединение PAV-0056 в дозе 0,1 мг/кг увеличивало у мышей время до появления первой болевой реакции на 36%, в дозе 1 мг/кг – на 46% (p < 0,05). В тесте отдергивания хвоста при погружении в горячую воду соединение PAV-0056 в дозе 1 мг/кг увеличивало латентное время наступления термической боли у мышей на 46% (p < 0,05). При субплантарном введении формалина соединение PAV-0056 в дозах 0,01–1 мг/кг оказывало выраженное анальгетическое действие, что проявлялось уменьшением на 39–55% количества болевых реакций (p < 0,05). При внутрибрюшинной инъекции мышам раствора уксусной кислоты соединение PAV-0056 в дозах 0,1 и 1 мг/кг уменьшало количество «корчей» на 46 и 57% соответственно, в дозе 0,1 мг/кг отодвигало наступление первой «корчи» на 21% (p < 0,05). В экспериментах на крысах соединение PAV-0056 препятствовало развитию экссудативного воспаления, вызванного субплантарным введением брадикинина, и не оказывало противовоспалительного эффекта при гистаминовом воспалении, не вызывало образования язв и кровоизлияний на слизистой оболочке желудка.

Заключение. Производное 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 в широком диапазоне доз (0,01–1 мг/кг) вызывает выраженную аналгезию на моделях термической, хемогенной, соматической и висцеральной боли, по анальгетической активности не уступает эффекту диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг и трамадола в дозе 20 мг/кг. Анальгетическое действие соединения PAV-0056 является селективным, мало зависит от подавления воспалительной экссудации и обусловлено антагонизмом с брадикинином. Это вещество малотоксично и не повреждает слизистую оболочку желудка.

1. Kumar K.H., Elavarasi P., David C.M. Definition of pain and classification of pain disorders. JCRI. 2016;3:87–90. DOI: 10.15713/ins.jcri.112.

2. Rizzi A., Ruzza C., Bianco S., Trapella C., Calo’ G. Antinociceptive action of NOP and opioid receptor agonists in the mouse orofacial formalin test. Peptides. 2017;94:71–77. DOI: 10.1016/j.peptides.2017.07.002.

3. Lanas A., Chan F.K.L. Peptic ulcer disease. Lancet. 2017;390(10094):613–624. DOI: 10.1016/S0140-6736(16) 32404-7.

4. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2013:944.

5. Gonçalves E.C.D., Vieira G., Gonçalves T.R., Simões R.R., Brusco I., Oliveira S.M. et al. Bradykinin receptors play a critical role in the chronic postischaemia pain model. Cell Mol. Neurobiol. 2021;41(1):63–78. DOI: 10.1007/s10571-020- 00832-3.

6. Литвицкий П.Ф. Воспаление. Вопросы современной педиатрии. 2006;5(4):75–81.

7. Kaplan A.P., Joseph K., Silverberg M. Pathways for bradykinin formation and inflammatory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2002;109(2):195–209. DOI: 10.1067/mai.2002.121316.

8. Golias Ch., Charalabopoulos A., Stagikas D., Charalabopoulos K., Batistatou A. The kinin system – bradykinin: biological effects and clinical implications. Multiple role of the kinin system – bradykinin. Hyppokratia. 2007;11(3):124–128.

9. Dziadulewicz E.K., Brown M.C., Dunstan A.R., Lee W., Said N.B., Garratt P.J. The design of non-peptide human bradykinin B2 receptor antagonists employing the benzodiazepine peptidomimetic scaffold. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999;9(3):463–468. DOI: 10.1016/s0960-894x(99)00015-3.

10. Wood M.R., Kim J.J., Han W., Dorsey B.D., Homnick C.F., DiPardo R.M. et al. Benzodiazepines as potent and selective bradykinin B1 antagonists. J. Med. Chem. 2003;46(10):1803– 1806. DOI: 10.1021/jm034020y.

11. Pavlovsky V.I., Tsymbalyuk O.V., Martynyuk V.S., Kabanova T.A., Semenishyna E.A., Khalimova E.I. et al. Analgesic effects of 3-substituted derivatives of 1,4-benzodiazepines and their possible mechanisms. Neurophysiology. 2013;45:427– 432. DOI: 10.1007/s11062-013-9389-y.

12. Павловский В.И., Ушаков И.Ю., Кабанова Т.А., Халимова Е.И., Кравцов В.Х., Андронати С.А. Синтез и анальгетическая активность 3-ариламино-1,2-дигидро-3н-1,4-бензо-диазепин-2-онов. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(9):22–27. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-9-22- 27.

13. Павловский В.И., Хазанов В.А., Станкевич С.А., изобретатели; Общество с ограниченной ответственностью «Инновационные Фармакологические Разработки» (ООО «Ифар»), правопреемник. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение. Патент Российской Федерации RU 2701557 С2. 30 сентября 2019 г. РФ.

14. Virych P.A., Shelyuk O.V., Kabanova T.A., Khalimova E.I., Martynyuk V.S., Pavlovsky V.I. et al. Effect of 3-substituted 1,4-benzodiazepin-2-ones on bradykinin-induced smooth muscle contraction. Ukr. Biochem. J. 2017;89(1):31–37. DOI: 10.15407/ubj89.01.031.

15. Hasani A., Soljakova M., Jakupi M., Ustalar-Ozgen S. Preemptive analgesic effects of midazolam and diclofenac in rat model. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2011;11(2):113–118. DOI: 10.17305/bjbms.2011.2593.

16. Bandapati S., Podila K.S., Yadala V.R. Comparative study of antinociceptive effect of venlafaxine with tramadol by tail-flick test in animal model of mice. Natl. J. Physiol. Pharm. Pharmacol. 2021;11(6):633–637. DOI: 10.5455/njppp.2021.11.11307202001022021.

17. Gregory N.S., Harris A.L., Robinson C.R., Dougherty P.M., Fuchs P.N., Sluka K.A. An overview of animal models of pain: disease models and outcome measures. J. Pain. 2013;14(11):1255–1269. DOI: 10.1016/j.jpain.2013.06.008.

18. Чайка А.В., Черетаев И.В., Хусаинов Д.Р. Методы экспериментального доклинического тестирования анальгетического действия различных факторов на лабораторных крысах и мышах. Ученые записки Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского. 2015;1(67):161– 173.

19. Santos L.H., Feres C.A., Melo F.H., Coelho M.M., Nothenberg M.S., Oga S. et al. Anti-inflammatory, antinociceptive and ulcerogenic activity of a zinc-diclofenac complex in rats. Braz. J. Med. Biol. Res. 2004;37(8):1205–1213. DOI: 10.1590/S0100-879X2004000800011.

20. Бондаренко Д.А., Дьяченко И.А., Скобцов Д.И., Мурашев А.Н. In vivo модели для изучения анальгетической активности. Биомедицина. 2011;2:84–94.

21. Takeuchi K. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage: importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility. World J. Gastroenterol. 2012;18(18):2147–2160. DOI: 10.3748/wjg.v18.i18.2147.