Исследование молекулярно-генетических маркеров синдрома Жильбера

Цель исследования – поиск новых молекулярно-генетических маркеров синдрома Жильбера (СЖ).

Материалы и методы. Дизайн исследования – «случай – контроль». Группа СЖ включает 125 человек (средний возраст 38,5 ± 11,9 лет, 58,9% мужчин) с неконъюгированной гипербилирубинемией, у которых исключены известные ее причины. Группа контроля (n = 323, средний возраст 48,9 ± 11,9 лет, 53,2% мужчины) – случайная выборка лиц из банка ДНК участников проектов HAPIEE, MONICA. ДНК выделена методом фенолхлороформной экстракции из венозной крови. Генотипирование групп по вариантам нуклеотидной последовательности rs3064744, rs34993780, rs56059937, rs4148323, rs4124874 гена UGT1А1 выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом на полиакриламидном геле по авторским протоколам.

Результаты. По однонуклеотидным вариантам rs34993780, rs56059937 не найдено носителей редкого аллеля в группе СЖ и контрольной группе. В группе лиц с СЖ найдены два носителя мутации rs4148323 в гетерозиготной форме. По частотам однонуклеотидного варианта rs4124874 найдены статистически значимые различия между группами: гомозиготный генотип GG статистически значимо чаще встречается в группе СЖ по сравнению с контрольной группой (отношение шансов 11,8; 95%-й доверительный интервал 6,9– 20,3; р < 0,001).

Заключение. Генотип GG однонуклеотидного варианта rs4124874 гена UGT1А1 ассоциирован с повышенным риском СЖ. В группе лиц с СЖ найдены носители редкой мутации rs4148323 в гетерозиготной форме.

1. King D., Armstrong M.J. Overview of Gilbert’s syndrome. Drug Ther. Bull. 2019;57(2):27–31. DOI: 10.1136/dtb.2018.000028. PMID: 30709860.

2. Kringen M.K., Piehler A.P., Grimholt R.M., Opdal M.S., Haug K.B., Urdal P. Serum bilirubin concentration in healthy adult North-Europeans is strictly controlled by the UGT1A1 TA-repeat variants. PLoS One. 2014;9(2):e90248. DOI: 10.1371/journal.pone.0090248.

3. Maruo Y., D’Addario C., Mori A., Iwai M., Takahashi H., Sato H. et al. Two linked polymorphic mutations (A(TA)7TAA and T-3279G) of UGT1A1 as the principal cause of Gilbert syndrome. Hum. Genet. 2004;115(6):525–526. DOI: 10.1007/s00439-004-1183-x.

4. Steventon G. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1. Xenobiotica. 2020;50(1):64–76. DOI: 10.1080/00498254.2019.1617910.

5. Gazzin S., Masutti F., Vitek L., Tiribelli C. The molecular basis of jaundice: An old symptom revisited. Liver Int. 2017;37(8):1094–1102. DOI: 10.1111/liv.13351.

6. Udomuksorn W., Elliot D.J., Lewis B.C., Mackenzie P.I., Yoovathaworn K., Miners J.O. Influence of mutations associated with Gilbert and Crigler-Najjar type II syndromes on the glucuronidation kinetics of bilirubin and other UDP-glucuronosyltransferase 1A substrates. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(12):1017–1029. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328256b1b6.

7. Zhou J., Yang C., Zhu W., Chen S., Zeng Y., Wang J. et al. Identification of Genetic Risk Factors for Neonatal Hyperbilirubinemia in Fujian Province, Southeastern China: A Case-Control Study. Biomed. Res. Int. 2018;2018:7803175. DOI: 10.1155/2018/7803175.

8. Bale G., Avanthi U.S., Padaki N.R., Sharma M., Duvvur N.R., Vishnubhotla V.R.K. Incidence and risk of gallstone disease in Gilbert’s syndrome patients in indian population. J. Clin. Exp. Hepatol. 2018;8(4):362–366. DOI: 10.1016/j.jceh.2017.12.006.

9. Sugatani J., Yamakawa K., Yoshinari K., Machida T., Takagi H., Mori M. et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002;292(2):492– 497. DOI: 10.1006/bbrc.2002.6683.