Прогностическая роль гуморальных маркеров у больных с дисфункций левого желудочка, индуцированной приемом антрациклинов

Цель. В ходе 12-месячного исследования изучить прогностическую роль гуморальных маркеров, ответственных за основные механизмы инициирования кардиотоксического повреждения миокарда (эндотелин-1, растворимый Fas-L, NT-proBNP, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1β, матриксные метоллопротеиназы-2 (ММП-2) и -9 (ММП-9), растворимая форма белка ST2 (sST2), тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 и тетранектин), в оценке риска прогрессирования дисфункции левого желудочка (ЛЖ), индуцированной приемом антрациклинов.

Материалы и методы. Обследованы 114 женщин в возрасте 48,0 (46,0; 52,0) лет без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска, получавших в анамнезе химиотерапевтическое лечение антрациклинами. Уровни биомаркеров в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа. Трансторакальная эхокардиография была выполнена исходно и через 12 мес наблюдения.

Результаты. Через 12 мес все пациентки были ретроспективно разделены на две группы: 1-ю группу (n = 54) составили больные с неблагоприятным течением дисфункции ЛЖ, индуцированной приемом антрациклинами, 2-ю группу (n = 60) – с благоприятным. По данным ROC-анализа, концентрации ММП-2 ≥ 338,8 пг/мл (чувствительность 57%, специфичность 78%; AUС = 0,629; р = 0,025), ММП-9 ≥ ≥ 22,18 пг/мл (чувствительность 89%, специфичность 87%; AUC = 0,886; р < 0,001), растворимой формы белка ST2 ≥ 32,4 нг/мл (чувствительность 64%, специфичность 70,5%; AUC = 0,691; р = 0,002) и тетранектина ≤ 15,4 пг/мл (чувствительность 69%, специфичность 72%; AUC = 0,764; р < 0,001) были идентифицированы как предикторы неблагоприятного течения дисфункции ЛЖ. При сравнении ROC-кривых установлено, что концентрация MMП-9 (p = 0,002) была наиболее значимым предиктором.

Заключение. Матриксные ММП-2 и -9, растворимый ST2 и тетранектин могут быть рассмотрены как неинвазивные маркеры для оценки риска прогрессирования дисфункции ЛЖ, индуцированной приемом антрациклинов. При этом повышенный уровень матриксной ММП-9 является наиболее значимым предиктором прогрессирования дисфункции ЛЖ, индуцированной приемом антрациклинов.

1. Adhikari A., Asdaq S.M.B., Al Hawaj M.A., Chakraborty M., Thapa G., Bhuyan N.R. et al. Anticancer drug-induced cardiotoxicity: insightsand pharmacogenetics. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):970. DOI: 10.3390/ph14100970.

2. Saleh Y., Abdelkarim O., Herzallah K., Abela G.S. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of action, incidence, risk factors, prevention, and treatment. Heart Fail Rev. 2021;26(5):1159–1173. DOI: 10.1007/s10741-020-09968-2.

3. Curigliano G., Cardinale D., Dent S., Criscitiello C., Aseyev O., Lenihan D. et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. CA Cancer J. Clin. 2016;66(4):309–325. DOI: 10.3322/caac.21341.

4. Zamorano J.L., Lancellotti P., Rodriguez Munoz D., Aboyans V., Asteggiano R., Galderisi M. et al. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC committee for practice guidelines: the task force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology. Eur. J. Heart Fail. 2017;19(1):9–42. DOI: 10.1002/ejhf.654.

5. Lakhani H.V., Pillai S.S., Zehra M., Dao B., Tirona M.T., Thompson E. et al. Detecting early onset of anthracyclines-induced cardiotoxicity using a novel panel of biomarkers in West-Virginian population with breast cancer. Sci. Rep. 2021;11(1):7954. DOI: 10.1038/s41598-021-87209-8.

6. Mitry M.A., Edwards J.G. Doxorubicin induced heart failure: phenotype and molecular mechanisms. Int. J. Cardiol. Heart Vasc. 2016;10:17–24. DOI: 10.1016/j.ijcha.2015.11.004.

7. Fabiani I., Aimo A., Grigoratos C., Castiglione V., Gentile F., Saccaro L.F. et al. Oxidative stress and inflammation: determinants of anthracycline cardiotoxicity and possible therapeutic targets. Heart Fail Rev. 2021;26(4):881–890. DOI: 10.1007/s10741-020-10063-9.

8. Bansal N., Adams M.J., Ganatra S., Colan S.D., Aggarwal S., Steiner R. et al. Strategies to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity in cancer survivors. Cardio-Oncology. 2019;5:1– 22. DOI: 10.1186/s40959-019-0054-5.

9. Songbo M., Lang H., Xinyong C., Bin X., Ping Z., Liang S. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol. Lett. 2019;307:41–48. DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.02.013.

10. Aminkeng F., Ross C.J., Rassekh S.R., Hwang S., Rieder M.J., Bhavsar A.P. et al. CPNDS Clinical Practice Recommendations Group. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(3):683–695. DOI: 10.1111/bcp.13008.

11. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., Asteggiano R., Aznar M.C., Bergler-Klein J. et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur. Heart J. 20221;43(41):4229–4361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244.

12. Capranico G., Tinelli S., Austin C.A., Fisher M.L., Zunino F. Different patterns of gene expression of topoisomerase 2 isoforms in differentiated tissues during murine development. Biochim. Biophys. Acta. 1992;1132(1):43–48. DOI: 10.1016/0167-4781(92)90050-A.

13. Grakova E.V., Shilov S.N., Kopeva K.V., Berezikova E.N., Popova A.A., Neupokoeva M.N. et al. Extracellular matrix remodeling in anthracycline-induced cardiotoxicity: What place on the pedestal? Int. J. Cardiol. 2022;350:55–61. DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.01.013.

14. Adamcová M., Potáčová A., Popelová O. et al. Cardiac remodeling and MMPs on the model of chronic daunorubicin-induced cardiomyopathy in rabbits. Physiol. Res. 2010;59(5):831–836. DOI: 10.33549/physiolres.931797.

15. Saleh Y., Abdelkarim O., Herzallah K. Abela G.S. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of action, incidence, risk factors, prevention, and treatment. Heart Fail Rev. 2021;26(5):1159–1173. DOI: 10.1007/s10741-020-09968-2.

16. Leerink J.M., van de Ruit M., Feijen E.A.M. et al. Extracellular matrix remodeling in animal models of anthracycline-induced cardiomyopathy: a meta-analysis. J. Mol. Med. (Berlin). 2021;99(9):1195–1207. DOI: 10.1007/s00109-021-02098-8.

17. Octavia Y., Tocchetti C.G., Gabrielson K.L., Janssens S., Crijns H.J., Moens A.L. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell Cardiol. 2012;52(6):1213–1225. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.

18. Vanhoutte D., Heymans S. TIMPs and cardiac remodeling: ‘embracing the MMP-independent-side of the family’. J. Mol. Cell Cardiol. 2010;48(3):445–453. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.09.013.

19. Schulz R. Intracellular targets of matrix metalloproteinase-2 in cardiac disease: rationale and therapeutic approaches. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007;47:211–242. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105230.

20. Chan B.Y.H., Roczkowsky A., Cho W.J., Poirier M., Sergi C., Keschrumrus V. et al. MMP inhibitors attenuate doxorubicin cardiotoxicity by preventing intracellular and extracellular matrix remodeling. Cardiovasc. Res. 2021;117(1):188–200. DOI: 10.1093/cvr/cvaa017.

21. Fanjul-Fernández M., Folgueras A.R., Cabrera S., LópezOtín C. Matrix metalloproteinases: Evolution, gene regulation and functional analysis in mouse models. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research. 2010;1803(1):3–19. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2009.07.004.

22. Alfonso-Jaume M.A., Bergman M.R., Mahimkar R., Cheng S., Jin Z.Q., Karliner J.S. et al. Cardiac ischemia-reperfusion injury induces matrix metalloproteinase-2 expression through the AP-1 components FosB and JunB. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006;291(4):H1838–H1846. DOI: 10.1152/ajpheart.00026.2006.

23. Chan B.Y.H., Roczkowsky A., Moser N., Poirier M., Hughes B.G., Ilarraza R. et al. Doxorubicin induces de novo expression of N-terminal-truncated matrix metalloproteinase-2 in cardiac myocytes. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2018;96(12):1238–1245. DOI: 10.1139/cjpp-2018-0275.

24. Spinale F.G., Janicki J.S., Zile M.R. Membrane-associated matrix proteolysis and heart failure. Circ. Res. 2013;112(1):195– 208. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266882.

25. Ivanová M., Dovinová I., Okruhlicová L., Tribulová N., Simončíková P., Barteková M. et al. Chronic cardiotoxicity of doxorubicin involves activation of myocardial and circulating matrix metalloproteinases in rats. Acta Pharmacol. Sin. 2012;33(4):459–469. DOI: 10.1038/aps.2011.194.

26. Toro-Salazar O.H., Lee J.H., Zellars K.N., Perreault P.E., Mason K.C., Wang Z. et al. Use of integrated imaging and serum biomarker profiles to identify subclinical dysfunction in pediatric cancer patients treated with anthracyclines. Cardiooncology. 2018;4:4. DOI: 10.1186/s40959-018-0030-5.

27. Wewer U.M., Ibaraki K., Schjørring P., Durkin M.E., Young M.F., Albrechtsen R. A potential role for tetranectin in mineralization during osteogenesis. J. Cell Biol. 1994;127(6Pt1):1767–1775. DOI: 10.1083/jcb.127.6.1767.

28. Nielsen H., Clemmensen I., Kharazmi A. Tetranectin: a novel secretory protein from human monocytes. Scand. J. Immunol. 1993;37(1):39–42. DOI: 10.1111/j.1365-3083.1993.tb01662.x.

29. Christensen L., Clemmensen I. Tetranectin immunoreactivity in normal human tissues. An immunohistochemical study of exocrine epithelia and mesenchyme. Histochemistry. 1989;92(1):29–35. DOI: 10.1007/BF00495012.

30. Ho J.E., Lyass A., Courchesne P., Chen G., Liu C., Yin X. et al. Protein biomarkers of cardiovascular disease and mortality in the community. J. Am. Heart Assoc. 2018;13;7(14):e008108. DOI: 10.1161/JAHA.117.008108.

31. Mogues T., Etzerodt M., Hall C., Engelich G., Graversen J.H., Hartshorn K.L. Tetranectin binds to the kringle 1-4 form of angiostatin and modifies its functional activity. J. Biomed. Biotechnol. 2004;2004(2):73–78. DOI: 10.1155/S1110724304307096.

32. McDonald K., Glezeva N., Collier P. Tetranectin, a potential novel diagnostic biomarker of heart failure, is expressed within the myocardium and associates with cardiac fibrosis. Sci. Rep. 2020;10(1):7507. DOI: 10.1038/s41598-020-64558-4.

33. Iba K., Hatakeyama N., Kojima T., Murata M., Matsumura T., Wewer U.M. et al. Impaired cutaneous wound healing in mice lacking tetranectin. Wound Repair Regen. 2009;17(1):108– 112. DOI: 10.1111/j.1524-475X.2008.00447.x.

34. Chen Y., Han H., Yan X., Ding F., Su X., Wang H. et al. Tetranectin as a potential biomarker for stable coronary artery disease. Sci. Rep. 2015;5:17632. DOI: 10.1038/srep17632.

35. Копьева К.В., Тепляков А.Т., Гракова Е.В., Солдатенко М.В., Огуркова О.Н., Ахмедов Ш.Д. Роль нового биомаркераST2 в оценке ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Кардиология. 2018;58(10S):33–43. DOI: 10.18087/cardio.2498.

36. Garbern J.C., Williams J., Kristl A.C., Malick A., Rachmin I., Gaeta B. et al. Dysregulation of IL-33/ST2 signaling and myocardial periarteriolar fibrosis. J. Mol. Cell Cardiol. 2019;128:179–186. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.01.018.

37. Останко В.Л., Калачева Т.П., Калюжина Е.В., Лившиц И.К., Шаловай А.А., Черногорюк Г.Э. и др. Биологические маркеры в стратификации риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: настоящее и будущее. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(4):264−280. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-264-280.