PASS и STITCH в верификации неизвестных свойств пирувата и лактата. Обзор литературы и фрагменты собственных исследований

Цель исследования заключается в выявлении прогнозируемого спектра биологической активности пирувата и лактата с применением современных методов моделирования, определение потенциальных белковых партнеров для межмолекулярного взаимодействия.

Материалы и методы. Определение спектра биологической активности пирувата и лактата по структурной формуле проводили в программном обеспечении Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). Прогнозирование потенциальных белковых партнеров взаимодействия для малых молекул выполняли в системе Search Tool for Interactions Chemicals (STITCH, инструмент поиска взаимодействующих химических веществ).

Результаты. Анализируя полученные результаты in silico, обращает на себя внимание проявление разнообразной биологической активности молекулярных механизмов, оказываемых фармакологических эффектов пирувата и лактата. Среди них регуляция липидного, белкового, углеводного обменов, влияние на активность ферментов, экспрессию генов. Приводятся данные антигипоксического, антиишемического, антитоксического, иммуномодулирующего, противовоспалительного, противовирусного, вазопротекторного и цитопротекторного действий. Спрогнозировано нейропротекторное, антинейротоксическое действие пирувата и лактата.

Заключение. Методами компьютерного моделирования раскрыт спектр биологической активности лактата и пирувата, а также охарактеризованы белки-партнеры по взаимодействию. Изучаемые нами малые молекулы выполняют координационную роль в функционировании и модуляции медиаторного, гормонального, рецепторного ответов, иммунологических, воспалительных, антибактериальных, противовирусных реакций, экспрессии генов. Обсуждается использование естественных интермедиатов в качестве терапевтических средств для лечения ишемического инсульта, острых неврологических расстройств, нейродегенерации, что имеет в своей основе стимулирующее действие метаболитов на процессы пластичности мозга. Проявление этих свойств, вероятно, реализуется через конформационную перестройку рецепторов, активных центров связывания, экспрессии множества генов, изменение функциональных проявлений каталитических и других белков. Полученные знания, очевидно, расширят наше понимание роли малых молекул в межмолекулярных взаимодействиях метаболит–белок.

1. Kuhn M., Szklarczyk D., Pletscher-Frankild S., Blicher T.H., von Mering C., Jensen L.J. et al. STITCH 4: integration of protein-chemical interactions with user data. Nucleic Acids Res. 2014; 2:D401–407. DOI: 10.1093/nar/gkt1207.

2. Li S., Shui W. Systematic mapping of protein-metabolite interactions with mass spectrometry-based techniques. Current Opinion in Biotechnology. 2020:64:24–31. DOI: 10.1016/j.copbio.2019.09.002.

3. Tsukidate T., Li Q., Hang H.C. Targeted and proteome-wide analysis of metabolite-protein interactions. Current Opinion in Chemical Biology. 2020: 54:19–27. DOI: 10.1016/j.cbpa.2019.10.008.

4. Lipinski C., Hopkins A. Navigating chemical space for biology and medicine. Nature. 2004; 16;432(7019):855–861. DOI: 10.1038/nature03193.

5. Zhao T., Liu J., Zeng X., Wang W., Li S., Zang T. et al. Prediction and collection of protein-metabolite interactions. Briefings in Bioinformatics. 2021:22(5):bbab014. DOI: 10.1093/bib/bbab014.

6. Филимонов Д.А., Дружиловский Д.С., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дмитриев А.В. и др. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2018;1(1):e00004. DOI: 10.18097/BMCRM00004.

7. Elia I., Rossi M., Stegen S., Broekaert D., Doglioni G., van Gorsel M. et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche. Nature. 2019:568(7750):117– 121. DOI: 10.1038/s41586-019-0977-x.

8. Karsy M., Guan J., Huang L.E. Prognostic role of mitochondrial pyruvate carrier in isocitrate dehydrogenase-mutant glioma. Journal of Neurosurgery. 2018:130(1):56–66. DOI: 10.3171/2017.9.JNS172036.

9. Brooks G.A. Lactate: link between glycolytic and oxidative metabolism. Sports Medicine. 2007:37(4-5):341–343. DOI: 10.2165/00007256-200737040-00017.

10. Brooks G.A. Energy flux, lactate shuttling, mitochondrial dynamics, and hypoxia. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2016;903:439–455. DOI: 10.1007/978-1-4899-7678-9_29.

11. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Ihlenfeldt W.D., Gloriozova T.A., Lagunin A.A., Borodina Y.V. et al. PASS biological activity spectrum predictions in the enhanced open NCI database browser. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003;43(1):228–236. DOI: 10.1021/ci020048r.

12. Szklarczyk D., Santos A., von Mering C., Jensen L.J., Bork P., Kuhn M. STITCH 5: augmenting protein-chemical interaction networks with tissue and affinity data. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D380–384. DOI: 10.1093/nar/gkv1277.

13. Wang Y., Huang Y., Yang J., Zhou F.Q., Zhao L., Zhou H. Pyruvate is a prospective alkalizer to correct hypoxic lactic acidosis. Mil. Med. Res. 2018;5(1):13. DOI: 10.1186/s40779-018-0160-y.

14. Maekawa K., Sugita C., Yamashita A., Moriguchi-Goto S., Furukoji E., Sakae T. et al. Higher lactate and purine metabolite levels in erythrocyte-rich fresh venous thrombus: Potential markers for early deep vein thrombosis. Thromb. Res. 2019;177:136–144. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.03.011.

15. Feng T., Zhao X., Gu P., Yang W., Wang C., Guo Q. et al. Adipocyte-derived lactate is a signalling metabolite that potentiates adipose macrophage inflammation via targeting PHD2. Nature Communications. 2022;13(1):5208. DOI: 10.1038/s41467-022-32871-3.

16. Gray L.R., Tompkins S.C., Taylor E.B. Regulation of pyruvate metabolism and human disease. Cell Mol. Life Sci. 2014;71(14):2577–2604. DOI: 10.1007/s00018-013-1539-2.

17. Sharma A.B., Barlow M.A., Yang S.H., Simpkins J.W., Mallet R.T. Pyruvate enhances neurological recovery following cardiopulmonary arrest and resuscitation. Resuscitation. 2008;76(1):108–119. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2007.04.028.

18. Жирнов О.П., Маныкин А.А. Ph-зависимые перестройки в структуре вируса гриппа. Вопросы вирусологии. 2014;59(3):41–46.

19. Mallet R.T., Olivencia-Yurvati A.H., Bünger R. Pyruvate enhancement of cardiac performance: Cellular mechanisms and clinical application. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018;243(2):198–210. DOI: 10.1177/1535370217743919.

20. Moro N., Ghavim S.S., Harris N.G., Hovda D.A., Sutton R.L. Pyruvate treatment attenuates cerebral metabolic depression and neuronal loss after experimental traumatic brain injury. Brain Res. 2016;1642:270–277. DOI: 10.1016/j.brainres.2016.04.005.

21. Zhang J.J., Zhang Z.Z., Ke J.J., He X.H., Zhan J., Chen D.L. et al. Protection against intestinal injury from hemorrhagic shock by direct peritoneal resuscitation with pyruvate in rats. Shock. 2014;42(5):464–471. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000230.

22. Sharma P., Mongan P.D. Hypertonic sodium pyruvate solution is more effective than Ringer’s ethyl pyruvate in the treatment of hemorrhagic shock. Shock. 2010;33(5):532–540. DOI: 10.1097/SHK.0b013e3181cc02b3.

23. Proia P., Di Liegro C.M., Schiera G., Fricano A., Di Liegro I. Lactate as a metabolite and a regulator in the central nervous system. Int. J. Mol. Sci. 2016;17(9):1450. DOI: 10.3390/ijms17091450.

24. Zhang J., Muri J., Fitzgerald G., Gorski T., Gianni-Barrera R., Masschelein E. et al. Endothelial lactate controls muscle regeneration from ischemia by inducing M2-like macrophage polarization. Cell Metab. 2020:31(6):1136–1153.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.05.004.

25. Zhang M., Wang Y., Bai Y., Dai L., Guo H. Monocarboxylate transporter 1 may benefit cerebral ischemia via facilitating lactate transport from glial cells to neurons. Front Neurol. 2022:13:781063. DOI: 10.3389/fneur.2022.781063.

26. Sag S., Elemen L., Masrabaci K., Recber S.F., Sonmez Y., Aydin S. et al. Potential therapeutic effects of ethyl pyruvate in an experimental rat appendicitis model. J. Pediatr. Surg. 2022:57(10):457–462. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2021.11.016.

27. Seo M.S., Kim H.J., Kim H., Park S.W. Ethyl pyruvate directly attenuates active secretion of HMGB1 in proximal tubular cells via induction of heme oxygenase-1. J. Clin. Med. 2019;8(5):629. DOI: 10.3390/jcm8050629.

28. Otto N.A., Butler J.M., Schuurman A.R., Brands X., Haak B.W., Klarenbeek A.M. et al. Intracellular pyruvate levels positively correlate with cytokine production capacity in tolerant monocytes from patients with pneumonia. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2022:1868(11):166519. DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166519.

29. Ярцев В.Н. Парадоксальное действие ацидоза на нейрогенный тонус кровеносных сосудов в условиях низкой температуры. Биомедицинская радиоэлектроника. 2014;4:84–85.

30. Rauckhorst A.J., Taylor E.B. Mitochondrial pyruvate carrier function and cancer metabolism. Curr. Opin. Genet. Dev. 2016;38:102–109. DOI: 10.1016/j.gde.2016.05.003.

31. Frank D., Kuts R., Tsenter P., Gruenbaum B.F., Grinshpun Y., Zvenigorodsky V. et al. The effect of pyruvate on the development and progression of post-stroke depression: A new therapeutic approach. Neuropharmacology. 2019;155:173–184. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.05.035.

32. Zager R.A., Johnson A.C., Becker K. Renal cortical pyruvate depletion during AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25(5):998– 1012. DOI: 10.1681/ASN.2013070791.

33. Chavez-Perez V.A., Strasberg-Rieber M., Rieber M. Metabolic utilization of exogenous pyruvate by mutant p53 (R175H) human melanoma cells promotes survival under glucose depletion. Cancer Biol. Ther. 2011;12(7):647–656. DOI: 10.4161/cbt.12.7.16566.

34. Liu Q., Huo Y., Zheng H., Zhao J., Jia L., Wang P. Ethyl pyruvate suppresses the growth, invasion and migration and induces the apoptosis of non small cell lung cancer cells via the HMGB1/RAGE axis and the NF κB/STAT3 pathway. Oncol. Rep. 2019;42(2):817–825. DOI: 10.3892/or.2019.7176.

35. Chen B., Na F., Yang H., Li R., Li M., Sun X. et al. Ethyl pyruvate alleviates radiation-induced lung injury in mice. Biomed. Pharmacother. 2017;92:468–478. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.05.111.

36. Delgado-Goni T., Miniotis M.F., Wantuch S., Parkes H.G., Marais R., Workman P. et al. The BRAF inhibitor vemurafenib activates mitochondrial metabolism and inhibits hyperpolarized pyruvate-lactate exchange in BRAF-mutant human melanoma cells. Mol. Cancer Ther. 2016;15(12):2987–2999. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0068.

37. Luo W., Hu H., Chang R., Zhong J., Knabel M., O’Meally R. et al. Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1. Cell. 2011;145(5):732–744. DOI: 10.1016/j.cell.2011.03.054.

38. Halestrap A.P., Wilson M.C. The monocarboxylate transporter family-role and regulation. IUBMB Life. 2012;64(2):109– 119. DOI: 10.1002/iub.572.

39. Zhang L., Gui X., Zhang X., Dai Y., Wang X., Tong X. et al. Endothelial cell: lactate metabolic player in organ regeneration. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021:9:701672. DOI: 10.3389/fcell.2021.701672.

40. Song J., Lee K., Park S.W., Chung H., Jung D., Na Y.R. et al. Lactic acid upregulates VEGF expression in macrophages and facilitates choroidal neovascularization. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2018;59(8):3747–3754. DOI: 10.1167/iovs.18-23892.

41. Kuo M.M., Kim D.H., Jandu S., Bergman Y., Tan S., Wang H. et al. MPST but not CSE is the primary regulator of hydrogen sulfide production and function in the coronary artery. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016;310(1):H71–79. DOI: 10.1152/ajpheart.00574.2014.

42. Tang F., Lane S., Korsak A., Paton J.F., Gourine A.V., Kasparov S. et al. Lactate-mediated glia-neuronal signalling in the mammalian brain. Nature Communications. 2014;5:3284. DOI: 10.1038/ncomms4284.

43. Zhang M., Cheng X., Dang R., Zhang W., Zhang J., Yao Z. Lactate deficit in an alzheimer disease mouse model: the relationship with neuronal damage. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2018;77(12):1163–1176. DOI: 10.1093/jnen/nly102.

44. Li L.S., Wang R.Q., Guan K. Treatment effect of sodium pyruvate nasal spray on allergic rhinitis. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2017:31(2):103–106. In Chinese. DOI: 10.13201/j.issn.1001-1781.2017.02.006.

45. Martin A., Lupfer C., Amen R. Sodium pyruvate nasal spray reduces the severity of nasal inflammation and congestion in patients with allergic rhinitis. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2022;35(6):291–295. DOI: 10.1089/jamp.2022.0025.

46. Zhang D., Tang Z., Huang H., Zhou G., Cui C., Weng Y. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575–580. DOI: 10.1038/s41586-019-1678-1.

47. Li X., Wang X., Snyder M. Systematic investigation of protein-small molecule interactions. IUBMB Life. 2013;65(1):2– 8. DOI: 10.1002/iub.1111.

48. Skolnick J., Zhou H. Implications of the essential role of small molecule ligand binding pockets in protein-protein interactions. J. Phys. Chem. B. 2022:126(36):6853–6867. DOI: 10.1021/acs.jpcb.2c04525.