Взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Цель. Определить взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B в локусе 9р21 с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Материалы и методы. В исследование включены 105 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших терапию первой линии по схеме R-CHOP. Делецию 9р21 выявляли с помощью флуоресцентной гибридизации in situ биопсийных образцов опухолевой ткани. Делеции в генах CDKN2A и CDKN2B устанавливали количественной полимеразной цепной реакцией в реальном времени. Общую и беспрогрессивную выживаемость рассчитывали по методу Каплана – Мейера с графическим построением кривых (log-rank тест). Риск наступления события вычисляли методом регрессионного анализа Кокса с расчетом отношения рисков (ОР) и 95%-го доверительного интервала (95%-й ДИ). Различия между показателями считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты. Делеция хромосомного региона 9р21 обнаружена в биопсийных образцах 16,2% больных. Поломки в гене CDKN2A выявлены у 23,8% пациентов, утрата CDKN2B –у 28,6%. Беспрогрессивная выживаемость значимо ниже у обследованных с делецией 9р21, чем у лиц без данной аберрации: 29,4% против 62,5% соответственно (р = 0,012; ОР = 2,26; 95%-й ДИ = 1,17–4,38). Риск прогрессии заболевания при низком и низком промежуточном показателе международного прогностического индекса в 5,9 раза выше у пациентов с делецией гена CDKN2B, чем у больных без указанной аномалии.

Заключение. Делеция хромосомного региона 9р21 связана с низкой беспрогрессивной выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Утрата гена CDKN2B ассоциирована с высоким риском прогрессии заболевания у пациентов низкого и низкого промежуточного риска согласно международному прогностическому индексу.

1. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Barreto de Oliveira Araujo I., Berti E. et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720–1748. DOI: 10.1038/s41375-022-01620-2.

2. Coiffier B., Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure – what to do? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016;2016(1):366–378. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.366.

3. Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):68–72. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72.

4. Alizadeh A., Eisen M., Davis R., Ma C., Lossos I.S., Rosenwald A. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–511. DOI: 10.1038/35000501.

5. Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Кочетов Н.Л., Самарина С.В. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(3):6–13. DOI: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20.

6. Wright G.W., Huang D.W., Phelan J.D., Coulibaly Z.A., Roulland S., Young R.M. et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B-cell lymphoma with therapeutic implications. Cancer Cell. 2020;37(4):551–568.e14. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.015.

7. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J., Kim J., Kamburov A., Redd R.A. et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat. Med. 2018;24(5):679–690. DOI: 10.1038/s41591-018-0016-8.

8. Li J., Poi M.J., Tsai M.D. Regulatory mechanisms of tumor suppressor P16(INK4A) and their relevance to cancer. Biochemistry. 2011;50(25):5566–5582. DOI: 10.1021/bi200642e.

9. Jardin F., Jais J.P., Molina T.J., Parmentier F., Picquenot J.M., Ruminy P. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood. 2010;116(7):1092–1094. DOI: 10.1182/blood-2009-10-247122.

10. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., Gascoyne R.D., Delabie J., Ott G. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275– 282. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1545.

11. Laharanne E., Chevret Y., Idrissi Y., Gentil C., Longy M., Ferrer J. et al. CDKN2A-CDKN2B deletion defines an aggressive subset of cutaneous T-cell lymphoma. Modern Pathology. 2010;23(4):547–558. DOI: 10.1038/modpathol.2009.196.

12. Bolen C.R., Klanova M., Trneny M., Sehn L.H., He J., Tong J. et al. Prognostic impact of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma and relationship to cell-of-origin: data from the phase III GOYA study. Haematologica. 2020;105(9):2298– 2307. DOI: 10.3324/haematol.2019.227892.

13. Karube K., Enjuanes A., Dlouhy I., Jares P., Martin-Garcia D., Nadeu F. et al. Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets. Leukemia. 2018;32(3):675–684. DOI: 10.1038/leu.2017.251.