Супрессор метастазирования кисспептин (KISS1) в сыворотке крови больных раком легкого

Цель – сравнительная оценка содержания супрессора метастазирования кисспептина (KISS1) в сыворотке крови практически здоровых людей и больных раком легкого (РЛ), анализ взаимосвязи уровня KISS1 с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания.

Материалы и методы. Обследованы 74 больных РЛ и 46 здоровых доноров. У 8 пациентов диагностирована I стадия, у 7 – II, у 28 – III, у 31 – IV стадия. По гистологическому строению 32 опухоли представляли собой аденокарциному, 29 – плоскоклеточный, 11 – мелкоклеточный и две – крупноклеточный рак. Содержание KISS1 в сыворотке крови определяли до лечения наборами реактивов для иммуноферментного анализа (Kisspeptin 1 – KISS1, Cloud-Clone Corp., США).

Результаты. Медиана содержания KISS1 в крови больных РЛ составила 213 (пределы колебаний 7,8–716) пг/мл и была значимо выше, чем в контрольной группе: 83,4 (0–180) пг/мл (p < 0,0001). ROC-анализ диагностической значимости сывороточного уровня KISS1 показал, что чувствительность данного теста относительно здорового контроля при пороговом уровне 152 пг/мл составляет 70%, специфичность – 85% (AUC – 0,817; р < 0,0001). При I–II стадии заболевания чувствительность не превышает 50%. Содержание KISS1 в сыворотке крови не зависит от гистологического типа опухоли. Значимых различий уровней KISS1 как между НМРЛ в целом и нейроэндокринным МРЛ, так и между основными гистологическими типами НМРЛ не наблюдается. Уровень KISS1 возрастает с увеличением стадии заболевания (p < 0,05), однако ни один из индексов системы TNM значимо не влияет на уровень маркера. Не обнаружено различий между сывороточными уровнями KISS1 у пациентов с центральной или периферической локализацией опухоли.

Заключение. Уровень KISS1 в сыворотке крови больных РЛ повышен по сравнению с контролем и является стадия-зависимым маркером. Он обладает высокой диагностической специфичностью, но недостаточной чувствительностью, в особенности на ранних стадиях заболевания. Основываясь на собственных результатах и данных литературы о роли KISS1 при НМРЛ, полагаем, что клиническое значение кисспептина при данном заболевании заслуживает дальнейшего более углубленного изучения.

1. Ly T., Harihar S., Welch D.R. KISS1 in metastatic cancer research and treatment: potential and paradoxes. Cancer Metastasis Rev. 2020;39(3):739–754. DOI: 10.1007/s10555-020-09868-9.

2. Harihar S., Welch D.R. KISS1 metastasis suppressor in tumor dormancy: a potential therapeutic target for metastatic cancers? Cancer Metastasis. Rev. 2023;42(1):183–196. DOI: 10.1007/s10555-023-10090-6.

3. Wang C.H., Qiao C., Wang R.C., Zhou W.P. KiSS 1 mediated suppression of the invasive ability of human pancreatic carcinoma cells is not dependent on the level of KiSS 1 receptor GPR54. Mol. Med. Rep. 2016;13(1):123–129. DOI: 10.3892/mmr.2015.4535.

4. Wang W., Yang Z.L., Liu J.Q., Yang L.P., Yang X.J., Fu X. Overexpression of MTA1 and loss of KAI-1 and KiSS-1 expressions are associated with invasion, metastasis, and poor-prognosis of gallbladder adenocarcinoma. Tumori. 2014;100(6):667–674. DOI: 10.1700/1778.19276.

5. Teng Y., Mei Y., Hawthorn L., Cowell J.K. WASF3 regulates miR-200 inactivation by ZEB1 through suppression of KISS1 leading to increased invasiveness in breast cancer cells. Oncogene. 2014;33(2):203–211. DOI: 10.1038/onc.2012.565.

6. Hu K.L., Chang H.M., Zhao H.C., Yu Y., Li R., Qiao J. Potential roles for the kisspeptin/kisspeptin receptor system in implantation and placentation. Hum. Reprod. Update. 2019;25(3):326–343. DOI: 10.1093/humupd/dmy046.

7. Zhu N., Zhao M., Song Y., Ding L., Ni Y. The KiSS-1/GPR54 system: Essential roles in physiological homeostasis and cancer biology. Genes. Dis. 2022;9(1):28–40. DOI: 10.1016/j.gendis.2020.07.008/

8. Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., Matsumoto H., Hori A., Kanehashi K. et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor. Nature. 2001;411(6837):613–617. DOI: 10.1038/35079135.

9. Kuohung W., Kaiser U.B. GPR54 and KiSS-1: role in the regulation of puberty and reproduction. Rev. Endocr. Metab. Disor. 2006;7(4):257–263. DOI: 10.1007/s11154-006-9020-2.

10. Ciaramella V., Della Corte C.M., Ciardiello F., Morgillo F. Kisspeptin and cancer: molecular interaction, biological functions, and future perspectives. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018;9:115. DOI: 10.3389/fendo.2018.00115.

11. Steeg P.S., Ouatas T., Halverson D., Palmieri D., Salerno M. Metastasis suppressor genes: basic biology and potential clinical use. Clin. Breast Cancer. 2003;4(1):51–62. DOI: 10.3816/cbc.2003.n.012.

12. Loosen S.H., Luedde M., Lurje G., Spehlmann M., Paffenholz P., Ulmer T.F. et al. Serum levels of kisspeptin are elevated in patients with pancreatic cancer. Dis. Markers. 2019;2019:5603474. DOI: 10.1155/2019/5603474.

13. Canbay E., Ergen A., Bugra D., Yamaner S., Eraltan I.Y., Buyukuncu Y. et al. Kisspeptin-54 levels are increased in patients with colorectal cancer. World J. Surg. 2012;36(9):2218– 2224. DOI: 10.1007/s00268-012-1636-7.

14. Ergen A., Canbay E., Bugra D., Zeybek U., Yamaner S., Bulut T. Plasma Kisspeptin-54 levels in gastric cancer patients. Int. J. Surg. 2012;10(9):551–554. DOI: 10.1016/j.ijsu.2012.08.014.

15. Sun Y.B., Xu S. Expression of KISS1 and KISS1R (GPR54) may be used as favorable prognostic markers for patients with non-small cell lung cancer. Int. J. Oncol. 2013;43(2):521–530. DOI: 10.3892/ijo.2013.1967.

16. Gatti L., Rolli L., Corno C., Carenini N., Corna E., Ciusani E. et al. Increased serum levels of KiSS1-derived peptides in non-small cell lung cancer patient liquid biopsies and biological relevance. Transl. Lung Cancer Res. 2022;11(7):1315– 1326. DOI: 10.21037/tlcr-22-52.

17. Karapanagiotou E.M., Dilana K.D., Gkiozos I., Gratsias I., Tsimpoukis S., Polyzos A. et al. Metastin is not involved in metastatic potential of non-small cell lung cancer. Med. Oncol. 2011;28(2):559–564. DOI: 10.1007/s12032-010-9466-7.

18. Wang G., Wang Z., Li C., Wang P., Chai D., Cheng Z. Relationship among the expression of lymphatic vessel density, microvessel density, carcinoembryonic antigenic mRNA, KAI1, and Kiss-1, and prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012;15(6):348– 354. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2012.06.05.

19. Zheng S., Chang Y., Hodges K.B., Sun Y., MaX., Xue Y. et al. Expression of KISS1 and MMP-9 in non-small cell lung cancer and their relations to metastasis and survival. Anticancer Res. 2010;30(3):713–718.