Результаты секвенирования гена UGT1A1 у лиц с фенотипом синдрома Жильбера

Цель. Оценка эффективности прямого автоматического секвенирования гена UGT1A1 для поиска мутаций у пациентов с фенотипом синдрома Жильбера.
Материалы и методы. Проведено прямое автоматическое секвенирование по Сэнгеру экзонов и части промотора гена UGT1А1 для 24 человек с непрямой гипербилирубинемией, у которых были исключены все другие ее причины, кроме генетических, и сделан ДНК-анализ на определение количества ТА-повторов в промоторе гена UGT1А1 (rs3064744). Распределение генотипов rs3064744 в группе: пять человек – генотип 7ТА/7ТА, пять человек – генотип 6ТА/6ТА, 12 человек – генотип 6ТА/7ТА, один человек – генотип 5ТА/7ТА, один человек – генотип 6ТА/8ТА. ДНК выделена методом фенолхлороформной экстракции или экспресс-методами. Секвенирование выполнено методом капиллярного электрофореза на аппарате Hitachi 3500 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, США).
Результаты. Идентифицированы однонуклеотидные варианты неопределенной клинической значимости rs3755319 (у 21 человека) и rs28899472 (у трех человек с генотипом 7ТА/7ТА rs3064744) в промоторе гена UGT1A1, rs2125984650 в 1-м экзоне гена UGT1A1 (у одного человека с генотипом 5ТА/7ТА rs3064744). У двух лиц с генотипами 6ТА/7ТА rs3064744 выявлены варианты гена, которые являются патогенными и вероятно патогенными для синдрома Жильбера по данным некоторых источников (rs4148323, rs1273237448).
Заключение. Прямое автоматическое секвенирование по Сэнгеру гена UGT1A1 может быть следующим этапом ДНК-анализа после определения генотипа rs3064744 для лиц с генотипами 6ТА/6ТА, 6ТА/7ТА rs3064744 и подозрением на синдром Жильбера.

1. Иванова А.А., Гуражева А.А., Мельникова Е.С., Максимов В.Н., Немцова Е.Г. Исследование молекулярно-генетических маркеров синдрома Жильбера. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(2):39–45. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-2-39-45.

2. Abdellaoui N., Abdelmoula B., Abdelhedi R., Kharrat N., Tabebi M., Rebai A. et al. Novel combined UGT1A1 mutations in Crigler Najjar syndrome type I. J. Clin. Lab. Anal. 2022;36(6):e24482. DOI: 10.1002/jcla.24482.

3. Costa E., Vieira E., Martins M., Saraiva J., Cancela E., Costa M. et al. Analysis of the UDP-glucuronosyltransferase gene in Portuguese patients with a clinical diagnosis of Gilbert and Crigler-Najjar syndromes. Blood Cells Mol. Dis. 2006;36(1):91–7. DOI: 10.1016/j.bcmd.2005.09.002.

4. Db SNP rs3755319. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs3755319.

5. Shin H.J., Kim J.Y., Cheong H.S., Na H.S., Shin H.D., Chung M.W. Functional study of haplotypes in UGT1A1 promoter to find a novel genetic variant leading to reduced gene expression. Ther. Drug Monit. 2015;37(3):369–374. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000154.

6. Naidoo A., Ramsuran V., Chirehwa M., Denti P., McIlleron H., Naidoo K. et al. Effect of genetic variation in UGT1A and ABCB1 on moxifloxacin pharmacokinetics in South African patients with tuberculosis. Pharmacogenomics. 2018;19(1):17–29. DOI: 10.2217/pgs-2017-0144.

7. Yu Q., Zhang T., Xie C., Qiu H., Liu B., Huang L. et al. UGT1A polymorphisms associated with worse outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy. Cancer Chemother. Pharmacol. 2018;82(1):87–98. DOI: 10.1007/s00280-018-3595-7.

8. Milton J.N., Sebastiani P., Solovieff N., Hartley S.W., Bhatnagar P., Arking D.E. et al. A genome-wide association study of total bilirubin and cholelithiasis risk in sickle cell anemia. PLoS One. 2012;7(4):e34741. DOI: 10.1371/journal.pone.0034741.

9. Db SNP rs28899472. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs28899472.

10. Db SNP rs2125984650. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs2125984650#variant_details.

11. Db SNP rs1273237448. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1273237448#variant_details.

12. ClinVar. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV002221165.1.

13. Db SNP rs4148323. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4148323.

14. Steventon G. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1. Xenobiotica. 2020;50(1):64–76. DOI: 10.1080/00498254.2019.1617910.

15. Zhou J., Yang C., Zhu W., Chen S., Zeng Y., Wang J. et al. Identification of Genetic Risk Factors for Neonatal Hyperbilirubinemia in Fujian Province, Southeastern China: A Case-Control Study. Biomed. Res. Int. 2018;2018:7803175. DOI: 10.1155/2018/7803175.

16. Bale G., Avanthi U.S., Padaki N.R., Sharma M., Duvvur N.R., Vishnubhotla V.R.K. Incidence and risk of Gallstone disease in Gilbert’s syndrome patients in Indian population. J. Clin. Exp. Hepatol. 2018;8(4):362–366. DOI: 10.1016/j.jceh.2017.12.006.

17. Zhang M., Wang H., Huang Y., Xu X., Liu W., Ning Q. et al. Compound heterozygous UGT1A1*28 and UGT1A1*6 or single homozygous UGT1A1*28 are major genotypes associated with Gilbert’s syndrome in Chinese Han people. Gene. 2021;781:145526. DOI: 10.1016/j.gene.2021.145526.