Молекулярные мишени таргетной терапии злокачественных новообразований

В течение последних двух десятилетий таргетная терапия активно развивается и, демонстрируя впечатляющие клинические результаты, завоевывает все большую роль в терапии онкологических заболеваний. В значительной мере этому способствовало углубленное понимание механизмов развития рака и главным образом открытие молекулярных мишеней. Однако таргетная терапия способна радикально изменять результаты лечения и прогнозы течения заболевания в одних онкологических контекстах, в других же эффективность сменяется лекарственной устойчивостью.
В лекции проанализированы и систематизированы терапевтические подходы нацеливания на ряд важнейших молекулярных мишеней, которые являются ключевыми для осуществления конкретного этапа в многостадийном процессе патогенеза опухолей человека: поддерживающих хроническую пролиферативную передачу сигналов, способствующих уклонению от супрессоров клеточного роста, обеспечивающих индукцию ангиогенеза, формирующих иммунный надзор и активирующих инвазию и метастазирование. Представлены применяемые в России таргетные терапевтические препараты на основе антител и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ, проанализированы механизмы молекулярного взаимодействия препаратов и мишеней, а также возможные факторы развития резистентности и способы преодоления резистентных механизмов.

1. O’Neill A.C., Alessandrino F., Tirumani S.H., Ramaiya N.H. Hallmarks of cancer in the reading room: a guide for radiologists. American Journal of Roentgenology. 2018;211(3):470–484. DOI: 10.2214/AJR.17.19425.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

3. Zhang J., Yang P.L., Gray N.S. Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Cancer. 2009;9(1):28–39. DOI: 10.1038/nrc2559.

4. Roskoski R.Jr. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes. Pharmacological Research. 2016;103:26–48. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.10.021.

5. Waarts M.R., Stonestrom A.J., Park Y.C., Levine R.L. Targeting mutations in cancer. The Journal of Clinical Investigation. 2022;132(8):e154943. DOI: 10.1172/JCI154943.

6. Weiner L.M., Surana R., Wang S. Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nature Reviews. Immunology. 2010;10(5):317–327. DOI: 10.1038/nri2744.

7. Rinne S.S., Orlova A., Tolmachev V. PET and SPECT Imaging of the EGFR Family (RTK Class I) in Oncology. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(7):3663. DOI: 10.3390/ijms22073663.

8. Appert-Collin A., Hubert P., Crémel G., Bennasroune A. Role of ErbB receptors in cancer cell migration and invasion. Frontiers in Pharmacology. 2015;6:283. DOI: 10.3389/fphar.2015.00283.

9. Khoury R., Saleh K., Khalife N., Saleh M., Chahine C., Ibrahim R. et al. Mechanisms of Resistance to Antibody-Drug Conjugates. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(11):9674. DOI: 10.3390/ijms24119674.

10. Diamantis N., Banerji U. Antibody-drug conjugates – an emerging class of cancer treatment. British Journal of Сancer. 2016;114(4):362–367. DOI: 10.1038/bjc.2015.435.

11. Chen Y.F., Xu Y.Y., Shao Z.M., Yu K.D. Resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms and solutions. Cancer Сommunications. 2023;43(3):297–337. DOI: 10.1002/cac2.12387.

12. Indini A., Rijavec E., Grossi F. Trastuzumab Deruxtecan: Changing the destiny of HER2 expressing solid tumors. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(9):4774. DOI: 10.3390/ijms22094774.

13. Ma P., Tian H., Shi Q., Liu R., Zhang Y., Qi X., Chen Y. High risks adverse events associated with trastuzumab emtansine and trastuzumab deruxtecan for the treatment of HER2-positive/mutated malignancies: a pharmacovigilance study based on the FAERS database. Expert Opinion on Drug Safety 2023;22(8):685–696. DOI: 10.1080/14740338.2023.2204228.

14. Braun T.P., Eide C.A., Druker B.J. Response and resistance to BCR-ABL1-targeted therapies. Cancer Cell. 2020;37(4):530–542. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.006

15. Pane F., Frigeri F., Sindona M., Luciano L., Ferrara F., Cimino R. et al. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a distinct disease with a specific molecular marker (BCR/ABL with C3/A2 junction). Blood. 1996;88(7)2410–2414. DOI: 10.1182/blood.V88.7.2410.bloodjournal8872410.

16. Adnan-Awad S., Kim D., Hohtari H., Javarappa K.K., Brandstoetter T., Mayer I. et al. Characterization of p190-Bcr-Abl chronic myeloid leukemia reveals specific signaling pathways and therapeutic targets. Leukemia. 2021;35(7):1964–1975. DOI: 10.1038/s41375-020-01082-4.

17. Moorman A.V., Chilton L., Wilkinson J., Ensor H.M., Bown N., Proctor S.J. A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;115(2):206–214. DOI: 10.1182/blood-2009-07-232124.

18. Chissoe S.L., Bodenteich A., Wang Y.-F., Buriaton S.W., Cran D., Clifbtree J. et al. Sequence and analysis of the human ABL gene, the BCR gene, and regions involved in the Philadelphia chromosomal translocation. Genomics. 1995;27(1):67–82. DOI: 10.1006/geno.1995.1008.

19. Braun T.P., Eide C.A., Druker B.J. Response and resistance to BCR-ABL1-targeted therapies. Cancer Cell. 2020;37(4):530–542. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.006.

20. Sattler M., Griffin J.D. Molecular mechanisms of transformation by the BCR-ABL oncogene. Seminars in Hematology. 2003;40:4–10. DOI: 10.1053/shem.2003.50034.

21. García-Gutiérrez V., Breccia M., Jabbour E., Mauro M., Cortes J.E. A clinician perspective on the treatment of chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Journal of Hematology & Oncology. 2022;15(1):90. DOI: 10.1186/s13045-022-01309-0.

22. Iacob R.E., Pene-Dumitrescu T., Zhang J., Gray N.S., Smithgall T.E., Engen J.R. Conformational disturbance in Abl kinase upon mutation and deregulation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009;106(5):1386–1391. DOI: 10.1073/pnas.0811912106.

23. Tokarski J.S., Newitt J.A., Chang C.Y., Cheng J.D., Wittekind M., Kiefer S.E. et al. The structure of Dasatinib (BMS354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Research. 2006;66:5790–5797. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4187.

24. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А. Результаты применения асциминиба, первого аллостерического ингибитора BCR::ABL1-тирозинкиназы, у больных хроническим миелолейкозом со множественной резистентностью к предшествующей терапии. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2023;16(3):311–320.

25. Куцев С.И., Вельченко М.В. Значение анализа мутаций гена Bcr-Abl в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008;1(3):190–199.

26. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., Eide C., Rivera V., Wang F. et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell. 2009;16(5):401–412. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028.

27. O’Leary B., Finn R.S., Turner N.C. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nature Reviews Clinical Оncology. 2016;13(7):417–430. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.26.

28. Braal C.L., Jongbloed E.M., Wilting S.M., Mathijssen R.H.J., Koolen S.L.W., Jager A. Inhibiting CDK4/6 in breast cancer with palbociclib, ribociclib, and abemaciclib: similarities and differences. Drugs. 2021;81(3):317–331. DOI: 10.1007/s40265-020-01461-2.

29. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86(3):353–364. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80108-7.

30. La Mendola D., Trincavelli M.L., Martini C. Angiogenesis in disease. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(18):10962. DOI: 10.3390/ijms231810962.

31. Tirumani S.H., Fairchild A., Krajewski K.M., Nishino M., Howard S.A., Baheti A.D. et al. Anti-VEGF molecular targeted therapies in common solid malignancies: comprehensive update for radiologists. Radio Graphics. 2015;35(2):455–474. DOI: 10.1148/rg.352140119.

32. Cheng N., Chytil A., Shyr Y., Joly A., Moses H.L. Transforming growth factor-beta signaling-deficient fibroblasts enhance hepatocyte growth factor signaling in mammary carcinoma cells to promote scattering and invasion. Molecular Cancer Research. 2008;6(10):1521–1533. DOI: 10.1158/1541-7786. MCR-07-2203.

33. Buchbinder E.I., Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition. American Journal of Clinical Ooncology. 2016;39(1):98–106. DOI: 10.1097/COC.0000000000000239.

34. Nikoo M., Rabiee F., Mohebbi H., Eghbalifard N., Rajabi H., Yazdani Y. et al. Nivolumab plus ipilimumab combination therapy in cancer: Current evidence to date. International Immunopharmacology. 2023;117:109881. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.109881.

35. Dhillon S. Capmatinib: first approval. Drugs. 2020;80(11):1125–1131. DOI: 10.1007/s40265-020-01347-3.

36. Drilon A., Cappuzzo F., Ou S.I., Camidge D.R. Targeting MET in lung cancer: Will expectations finally be MET? Journal of Thoracic Oncology. 2017;12(1):15–26. DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.014.