Роль маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе коронарной микроваскулярной дисфункции у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерий

Цель. Изучение потенциала неинвазивной биомаркерной диагностики коронарной микроваскулярной дисфункции (КМД) и прогнозирования течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) при необструктивном атеросклеротическом поражении коронарного русла.

Материалы и методы. В 12-месячное обсервационное исследование последовательно было включено 118 пациентов (шесть пациентов выбыло из исследования по причине утери контакта) с необструктивным поражением коронарных артерий (КА) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) (62 [59; 64]%). В начале исследования с помощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови оценивали уровень некоторых биомаркеров: N-концевого пропептида натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP), VEGFваскулоэндотелиального фактора роста (VEGF) и эндотелина-1. Резерв коронарного кровотока (CFR) исследовали в ходе динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. В отсутствии обструктивного поражения КА, КМД определяли как глобальное снижение CFR ≤ 2. С помощью эхокардиографии определяли параметры гемодинамики, диастолической дисфункции ЛЖ и миокардиального стресса. Глобальная продольная деформация ЛЖ (GLS) оценивалась с помощью 2D-speckle tracking.

Результаты. Пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия КМД: в группу 1 вошли пациенты с КМД (n = 43), в группу 2 – больные без нее (n = 75). У больных в группе 1 сывороточные концентрации эндотелина-1 были выше в 1,9 раза (р = 0,012), VEGF – в 2,16 (р = 0,008), а NT-proBNP – выше в 2,6 раза (р = 0,004) по сравнению с больными в группе 2. По данным ROC-анализа, концентрации эндотелина-1 ≥ 6,9 пг/мл (AUС = 0,711; р = 0,040) и VEGF ≥ 346,7 пг/мл (AUС = 0,756; р = 0,002) были идентифицированы как маркеры, связанные с наличием КМД у больных с необструктивным поражением КА. Многофакторный регрессионный анализ показал, что только наличие КМД (отношение шансов (ОШ) 2,42; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) 1,26–5,85; р < 0,001) и повышение уровня NT-proBNP ≥ 760,5 пг/мл (ОШ 1,33; 95% ДИ 1,08–3,19; р = 0,023) являлись факторами, связанными с неблагоприятными событиями, а их сочетание увеличивало риск прогрессирования СНсФВ более чем в 3 раза (ОШ 3,18; 95% ДИ 2,76–7,98; р < 0,001), тогда как маркеры эндотелиальной дисфункции не являлись независимыми предикторами.

Заключение. Уровни эндотелина-1 ≥ 6,9 пг/мл) и VEGF ≥ 346,7 пг/мл могут быть использованы как неинвазивные маркеры для диагностики КМД. Однако маркеры эндотелиальной дисфункции не являлись независимыми предикторами прогрессировании СНсФВ у пациентов с необструктивным поражением КА в течение 12 мес наблюдения.

1. Radico F., Zimarino M., Fulgenzi F., Ricci F., Di Nicola M., Jespersen L. et al. Determinants of long-term clinical outcomes in patients with angina but without obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Eur. Heart J. 2018;39(23):135−2146. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy185.

2. Del Buono M.G., Montone R.A., Camilli M., Carbone S., Narula J., Lavie C.J. et al. Coronary Microvascular Dysfunction Across the Spectrum of Cardiovascular Diseases: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;78(13):1352−1371. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.07.042ю

3. Taqueti V.R., Solomon S.D., Shah A.M., Desai A.S., Groarke J.D., Osborne M.T. et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur. Heart J. 2018;39(10):840−849. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx721.

4. Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N. Engl. J. Med. 2007;356(8):830−840. DOI: 10.1056/NEJMra061889.

5. Paulus W.J., Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(4):263−271. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.092.

6. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update. Acta Physiol. (Oxf.). 2017;219(1):22−96. DOI: 10.1111/apha.12646.

7. Schroder J., Michelsen M.M., Mygind N.D., Suhrs H.E., Bove K.B., Bechsgaard D.F. et al. Coronary flow velocity reserve predicts adverse prognosis in women with angina and no obstructive coronary artery disease: results from the iPOWER study. Eur. Heart J. 2021;42(3):228−239. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa944.

8. Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гракова Е.В., Сморгон А.В., Гусакова А.М. и др. Значимость маркеров воспаления у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией на фоне необструктивного поражения коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2023;28(6):5399. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5399.

9. Zavadovsky K.V., Mochula A.V., Boshchenko A.A., Vrublevsky A.V., Baev A.E., Krylov A.L. et al. Absolute myocardial blood flows derived by dynamic CZT scan vs invasive fractional flow reserve: Correlation and accuracy. J. Nucl. Cardiol. 2021;28(1):249−259. DOI: 10.1007/s12350-01901678-z.

10. Godo S., Suda A., Takahashi J., Yasuda S., Shimokawa H. Coronary microvascular dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(5):1625−1637. DOI: 10.1161/ATVBAHA.121.316025.

11. Мочула А.В., Мочула О.В., Мальцева А.Н., Сулейманова А.С., Капилевич Н.А., Рябов В.В. и др. Количественная оценка миокардиального кровотока методом динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда: взаимосвязь с электрокардиографическими изменениями и биохимическими маркерами повреждения у пациентов с острым инфарктом миокарда. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;39(3):66–74. DOI: 10.29001/2073-8552-202339-3-66-74.

12. Voigt J.U., Pedrizzetti G., Lysyansky P., Marwick T.H., Houle H., Baumann R. et al. Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2015;16(1):1−11. DOI: 10.1093/ehjci/jeu184.

13. Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование ЛЖ: патогенез и методы оценки. Медицинские новости. 2008;(11):7–13.

14. Ohura-Kajitani S., Shiroto T., Godo S., Ikumi Y., Ito A., Tanaka S. et al. Marked impairment of endothelium-dependent digital vasodilatations in patients with microvascular angina: evidence for systemic small artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(5):1400−1412. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313704.

15. Захарьян Е.А., Агеева Е.С., Шрамко Ю.И., Малый К.Д., Гуртовая А.К., Ибрагимова Р.Э. Современные представления о диагностической роли биомаркеров эндотелиальной дисфункции и возможностях ее коррекции. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022;11(4S):194−207. DOI: 10.17802/2306-1278-2022-114S-194-207.

16. Tah S., Valderrama M., Afzal M., Iqbal J., Farooq A., Lak M.A. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: an evolving understanding. Cureus. 2023;15(9):e46152. DOI: 10.7759/cureus.46152.

17. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н. и др. Роль белков эндосаркомерного скелета в механизмах диастолической дисфункции левого желудочка: фокус на титин. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(3):98−109. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-3-98-109.

18. Dou H., Feher A., Davila A.C., Romero M.J., Patel V.S., Kamath V.M. et al. Role of Adipose tissue endothelial ADAM17 in age-related coronary microvascular dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(6):1180−1193. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309430.

19. Lavin Plaza B., Phinikaridou A., Andia M.E., Potter M., Lorrio S., Rashid I. et al. Sustained focal vascular inflammation accelerates atherosclerosis in remote arteries. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(9):2159−2170. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314387.

20. Theuerle J., Farouque O., Vasanthakumar S., Patel S.K., Burrell L.M., Clark D.J. et al. Plasma endothelin-1 and adrenomedullin are associated with coronary artery function and cardiovascular outcomes in humans. Int. J. Cardiol. 2019;291:168−172. DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.04.008.

21. Kaski J.C., Cox I.D., Crook J.R., Salomone O.A., Fredericks S., Hann C. et al. Differential plasma endothelin levels in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Coronary Artery Disease Research Group. Am. Heart J. 1998;136(3):412–417. DOI: 10.1016/s00028703(98)70214-5.

22. Lu T.M., Lee T.S., Lin S.J., Chan W.L., Hsu C.P. The prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with cardiac syndrome X. PLoS One. 2017;12(12):e0188995. DOI: 10.1371/journal.pone.0188995.