Экспериментальная модель хронической тромбоэмболической легочной гипертензии с применением микроинкапсулированных частиц фибрина

Цель. Разработать экспериментальную модель хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) у крыс с помощью эмболизации сосудистого русла легких микроинкапсулированным фибрином (МФ).

Материалы и методы. Микроинкапсулированный фибрин изготавливался путем заключения в альгинат натрия частиц фибрина размером меньше 71 мкм. В качестве альтернативных эмболизирующих частиц использовался неинкапсулированный фибрин с размером частиц 71–200 мкм. Экспериментальное моделирование проведено на самцах крыс линии Вистар. Животные были разделены на четыре группы. Контроль (КОН) (n = 7) – внутривенно вводился физиологический раствор. НФ8 (n = 14) – в качестве эмболизирующих частиц вводился неинкапсулированный фибрин 8 раз с интервалами в 4 дня. МФ5 (n = 14) – МФ в объеме 0,5 мл (9 047 ± 430 частиц) вводился внутривенно 5 раз с интервалами в 5 дней. МФ8 (n = 14) – МФ вводился 8 раз с интервалами в 4 дня. Через 6 нед после последнего введения эмболизирующих частиц выполнялись катетеризация сердца с манометрией и гистологическое исследование легких.

Результаты. По данным катетеризации сердца, систолическое давление в правом желудочке (СДПЖ) в группе МФ8 было значимо выше по сравнению с крысами из группы КОН и НФ8 (p < 0,05). Индекс гипертрофии и процент коллагеновых волокон в структуре сосудистой стенки ветвей легочной артерии были значимо выше в группах МФ5 и МФ8, чем в группах КОН и НФ8 (p < 0,01). Значимых различий между группами МФ5 и МФ8 выявлено не было.

Заключение. Разработана репрезентативная модель ХТЭЛГ на крысах, характеризующаяся стабильным повышением СДПЖ и выраженными структурными изменениями ветвей легочной артерии.

1. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur. Heart J. 2020;41(4):543–603. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz405.

2. Simonneau G., Dorfmüller P., Guignabert C., Mercier O., Humbert M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the magic of pathophysiology. Ann. Cardiothorac. Surg. 2022;11(2):106–119. DOI: 10.21037/acs-2021-pte-10.

3. Riedel M., Stanek V., Widimsky J., Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest. 1982;81(2):151–158. DOI: 10.1378/chest.81.2.151.

4. Karpov A.A., Vaulina D.D., Smirnov S.S., Moiseeva O.M., Galagudza M.M. Rodent models of pulmonary embolism and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Heliyon. 2022;8(3):e09014. DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e09014.

5. Deng C., Wu D., Yang M., Chen Y., Wang C., Zhong Z. et al. Expression of tissue factor and forkhead box transcription factor O-1 in a rat model for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J. Thromb. Thrombolysis. 2016;42(4):520–528. DOI: 10.1007/s11239-016-1413-9.

6. Deng C., Zhong Z., Wu D., Chen Y., Lian N., Ding H. et al. Role of FoxO1 and apoptosis in pulmonary vascular remolding in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Sci. Rep. 2017;7(1):2270. DOI: 10.1038/s41598-017-02007-5.

7. Runyon M.S., Gellar M.A., Sanapareddy N., Kline J.A., Watts J.A. Development and comparison of a minimally-in vasive model of autologous clot pulmonary embolism in Sprague-Dawley and Copenhagen rats. Thromb. J. 2010;8:3. DOI: 10.1186/1477-9560-8-3.

8. Wu D., Chen Y., Wang W., Li H., Yang M., Ding H. et al. The role of inflammation in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension induced by carrageenan. Ann. Transl. Med. 2020;8(7):492. DOI: 10.21037/atm.2020.02.86.

9. Karpov A.A., Mihailova A.M., Cherepanov D.E., Chefu S.G., Shilenko L.A., Vaulina D.D. et al. The use of microencapsulated autologous thrombi for modelling chronic thromboembolic pulmonary hypertension in rats. Bull. Exp. Biol. Med. 2023;175(5):616–619. DOI: 10.1007/s10517-023- 05912-0.

10. Zagorski J., Neto-Neves E., Alves N.J., Fisher A.J., Kline J.A. Modulation of soluble guanylate cyclase ameliorates pulmonary hypertension in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension by stimulating angiogenesis. Physiol. Rep. 2022;10(1):e15156. DOI: 10.14814/phy2.15156.

11. Toba M., Nagaoka T., Morio Y., Sato K., Uchida K., Homma N. et al. Involvement of Rho kinase in the pathogenesis of acute pulmonary embolism-induced polystyrene microspheres in rats. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2010;298(3):L297–303. DOI: 10.1152/ajplung.90237.2008.

12. Watts J.A., Marchick M.R., Gellar M.A., Kline J.A. Up-regulation of arginase II contributes to pulmonary vascular endothelial cell dysfunction during experimental pulmonary em bolism. Pulm. Pharmacol. Ther. 2011;24(4):407–413. DOI: 10.1016/j.pupt.2011.01.009.

13. Arias-Loza P.A., Jung P., Abeßer M., Umbenhauer S., Williams T., Frantz S. et al. Development and characterization of an inducible rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Hypertension. 2016;67(5):1000–1005. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07247.

14. Karpov A.A., Anikin N.A., Mihailova A.M., Smirnov S.S., Vaulina D.D., Shilenko L.A. et al. Model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in rats caused by repeated intravenous administration of partially biodegradable sodium alginate microspheres. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(3):1149. DOI: 10.3390/ijms22031149.

15. Jennewein C., Tran N., Paulus P., Ellinghaus P., Eble J.A., Zacharowski K. Novel aspects of fibrin(ogen) fragments during inflammation. Mol. Med. 2011;17(5-6):568–573. DOI: 10.2119/molmed.2010.00146.

16. Ippolito C., Colucci R., Segnani C., Errede M., Girolamo F., Virgintino D. et al. Fibrotic and vascular remodelling of colonic wall in patients with active ulcerative colitis. J. Crohns Colitis. 2016;10(10):1194–1204. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw076.

17. Kitagawa M.G., Reynolds J.O., Wehrens X.H.T., Bryan R.M. Jr., Pandit L.M. Hemodynamic and pathologic characterization of the TASK-1-/-mouse does not demonstrate pulmonary hypertension. Front. Med. (Lausanne). 2017;4:177. DOI: 10.3389/fmed.2017.00177.

18. Barnhart M.I., Riddle J.M., Bluhm G.B., Quintana C. Fibrin promotion and lysis in arthritic joints. Ann. Rheum. Dis. 1967;26(3):206–218. DOI: 10.1136/ard.26.3.206.

19. Colvin R.B., Johnson R.A., Mihm M.C. Jr., Dvorak H.F. Role of the clotting system in cell-mediated hypersensitivity. I. Fibrin deposition in delayed skin reactions in man. J. Exp. Med. 1973 138(3):686–698. DOI: 10.1084/jem.138.3.686.