Изменение экспрессии VEGFR1 и VEGFR2 и зрелости клеток эндотелия у экспериментальных животных с моделью болезни Альцгеймера

Цель: оценить экспрессию VEGFR1 и VEGFR2 и зрелость клеток эндотелия в нейрогенных нишах при экспериментальной болезни Альцгеймера (БА).

Материалы и методы. Исследование проведено на самцах мышей линии C57BL/6 в возрасте 6 мес. Экспериментальной группе (n = 15) вводили 2 мкл 1 мМ раствора Aβ25-35 в поле СА1 гиппокампа, контрольной группе (n = 15) – физиологический раствор. Пластичность мозга оценивали на 10-е, 17- и 38-е сут после операции с использованием теста условной реакции пассивного избегания. Экспрессию маркеров (VEGFR1, VEGFR2, CLDN5) исследовали методом иммуногистохимии с помощью системы визуализации Image ExFluorer.

Результаты. У животных контрольной группы когнитивный тренинг стимулирует процессы неоангиогенеза в нейрогенных нишах головного мозга, что сопровождается формированием микрососудов со зрелым эндотелием. У животных с экспериментальной моделью БА регистрируется раннее и выраженное увеличение экспрессии VEGFR1 к 7-м сут после когнитивной нагрузки, сопровождаемое нарушением барьерогенеза и высоким уровнем экспрессии VEGFR2 к 28-м сут после когнитивной нагрузки. Эти изменения сопряжены с формированием мелких сосудов с недостаточной структурной компетентностью клеток эндотелия.

Заключение. Неоангиогенез в нейрогенных нишах животных с экспериментальной моделью БА характеризуется несостоятельностью механизмов регуляции субпопуляционного состава клеток эндотелия, нарушением стабилизации эндотелиального слоя и снижением скорости созревания клеток эндотелия во вновь образованных микрососудах к периоду манифестации когнитивного дефицита, что может способствовать нарушению микроциркуляции и нейрогенеза в нейрогенных нишах, а также развитию патологической проницаемости и нейровоспаления. В целом нарушение процессов неоангиогенеза в нейрогенных нишах, регистрируемое при когнитивной нагрузке животных с моделью БА, свидетельствует о возможном вкладе этого механизма в развитие аберрантной пластичности головного мозга.

1. Sehar U., Rawat P., Reddy A.P., Kopel J., Reddy P.H. Amyloid beta in aging and Alzheimer’s disease. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(21):12924. DOI: 10.3390/ijms232112924.

2. Scopa C., Marrocco F., Latina V., Ruggeri F., Corvaglia V., La Regina. Impaired adult neurogenesis is an early event in Alzheimer’s disease neurodegeneration, mediated by intracellular Aβ oligomers. Cell Death & Differentiation. 2020;27(3):934– 948. DOI: 10.1038/s41418-019-0409-3.

3. Бурняшева А.О., Стефанова Н.А., Рудницкая Е.А. Нейрогенез в зрелом головном мозге: изменения при старении и развитии болезни Альцгеймера. Успехи геронтологии. 2020;33(6):1080–1087. DOI: 10.34922/AE.2020.33.6.008.

4. Komleva Y.K., Lopatina O.L., Gorina Y.V., Chernykh A.I., Trufanova L.V., Vais E.F. et al. Expression of NLRP3 inflammasomes in neurogenic niche contributes to the effect of spatial learning in physiological conditions but not in Alzheimer’s type neurodegeneration. Cellular and Molecular Neurobiology 2022;2(5):1355–1371. DOI: 10.1007/s10571-020-01021-y.

5. Alvarez-Vergara M.I., Rosales-Nieves A.E., March-Diaz R., Rodriguez-Perinan G., Lara-Ureña N., Ortega-de San Luis. Non-productive angiogenesis disassembles Aß plaque-associated blood vessels. Nature Communications. 2021;12(1):3098. DOI: 10.1038/s41467-021-23337-z.

6. Lin R., Cai J., Nathan C., Wei X., Schleidt S., Rosenwasser R. et al. Neurogenesis is enhanced by stroke in multiple new stem cell niches along the ventricular system at sites of high BBB permeability. Neurobiology of Disease. 2015;(74):229–239. DOI: 10.1016/j.nbd.2014.11.016.

7. Pozhilenkova E.A., Lopatina O.L., Komleva Y.K., Salmin V.V., Salmina A.B. Blood-brain barrier-supported neurogenesis in healthy and diseased brain. Reviews in the Neurosciences. 2017;28(4):397–415. DOI: 10.1515/revneuro-2016-0071.

8. Salmina A.B., Gorina Y.V., Komleva Y.K., Panina Y.A., Malinovskaya N.A. Early life stress and metabolic plasticity of brain cells: impact on neurogenesis and angiogenesis. Biomedicines. 2021;9(9):1092. DOI: 10.3390/biomedicines9091092.

9. Горина Я.В., Осипова Е.Д., Моргун А.В., Малиновская Н.А., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л. и др. Аберрантный ангиогенез в ткани головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(4):46–52. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-4-46-52.

10. Morgun A.V., Osipova E.D., Boitsova E.B., Lopatina O.L., Gorina Y.V., Pozhilenkova E.A. et al. Vascular component of neuroinflammation in experimental Alzheimer’s disease in mice. Cell and Tissue Biology. 2020;(14):256–262. DOI: 10.1134/S1990519X20040057.

11. Аверчук А.С., Рязанова М.В., Баранич Т.И., Ставровская А.В., Розанова Н.А., Новикова С.В. и др. Нейротоксическое действие β-амилоида сопровождается изменением митохондриальной динамики и аутофагии нейронов и клеток церебрального эндотелия в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023;175(3):291–297. DOI: 10.47056/0365-9615-2023-175-3-291-297.

12. Lei Y., Chen X., Mo J.L., Lv L.L., Kou Z.W., Sun F.Y. Vascular endothelial growth factor promotes transdifferentiation of astrocytes into neurons via activation of the MAPK/Erk‐Pax6 signal pathway. Glia. 2023;71(7):1648–1666. DOI: 10.1002/glia.24361.

13. Okabe K., Fukada H., Tai-Nagara I., Ando T., Honda T., Nakajima K. Neuron-derived VEGF contributes to cortical and hippocampal development independently of VEGFR1/2-mediated neurotrophism. Developmental Biology. 2020;459(2):65– 71. DOI: 10.1016/j.ydbio.2019.11.016.

14. Monaghan R.M., Page D.J., Ostergaard P., Keavney B.D. The physiological and pathological functions of VEGFR3 in cardiac and lymphatic development and related diseases. Cardiovascular Research. 2021;117(8):1877–1890. DOI: 10.1093/cvr/cvaa291.

15. Wittko-Schneider I.M., Schneider F.T., Plate K.H. Brain homeostasis: VEGF receptor 1 and 2 – two unequal brothers in mind. Cellular and Molecular Life Sciences. 2013;70(10):1705–1725. DOI: 10.1007/s00018-013-1279-3.

16. Argaw A.T., Asp L., Zhang J., Navrazhina K., Pham T., Mariani J.N. et al. Astrocyte-derived VEGF-A drives blood-brain barrier disruption in CNS inflammatory disease. The Journal of Clinical Investigation. 2012;122(7):2454–2468. DOI: 10.1172/JCI60842.

17. De Smet F., Segura I., De Bock K., Hohensinner P.J., Carmeliet P. Mechanisms of vessel branching: filopodia on endothelial tip cells lead the way. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29(5):639–649. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.185165.

18. Lacal P.M., Graziani G. Therapeutic implication of vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) targeting in cancer cells and tumor microenvironment by competitive and non-competitive inhibitors. Pharmacological Research. 2018;136:97–107. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.08.023.

19. Okabe K., Fukada H., Tai-Nagara I., Ando T., Honda T., Nakajima K. et al. Neuron-derived VEGF contributes to cortical and hippocampal development independently of VEGFR1/2-mediated neurotrophism. Developmental Biology. 2020;459(2):65–71. DOI: 10.1016/j.ydbio.2019.11.016.

20. Hashimoto Y., Greene C., Munnich A., Campbell M. The CLDN5 gene at the blood-brain barrier in health and disease. Fluids and Barriers of the CNS. 2023;20(1):22. DOI: 10.1186/s12987-023-00424-5.

21. Салмин В.В., Салмина А.Б., Моргун А.В. Патент РФ № 2020612777. Плагин для программы ImageJ для подсчета флуоресцентных меток на микрофотографиях. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;(3). Опубликовано 03.03.2020

22. Рязанова М.В., Аверчук А.С., Ставровская А.В., Розанова Н.А., Новикова С.В., Салмина А.Б. Особенности экспрессии Arc/Arg3.1 в ткани головного мозга при обучении животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2023;17(3):49–56. DOI: 10.54101/ACEN.2023.3.6.

23. Naito H., Iba T., Takakura N. Mechanisms of new blood-vessel formation and proliferative heterogeneity of endothelial cells. International Immunology. 2020;32(5):295305. DOI: 10.1093/intimm/dxaa008.

24. Niklison-Chirou M.V., Agostini M., Amelio I., Melino G. Regulation of adult neurogenesis in mammalian brain. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(14):4869. DOI: 10.3390/ijms21144869.