Фенотипический профиль моноцитов крови и опухольассоциированных макрофагов во взаимосвязи с экспрессией галектинов 1 и 3 при раке толстой кишки

Цель. Выявить особенности субпопуляционного состава моноцитов крови и макрофагов опухоли во взаимосвязи с плазменной концентрацией и внутриопухолевой экспрессией галектинов 1 и 3 у больных раком толстой кишки.

Материалы и методы. Обследованы 23 больных колоректальным раком (МКБ С18–20) – 5 мужчин и 18 женщин, средний возраст (63,8 ± 9,4) лет. Группу контроля составили здоровые добровольцы, группу сравнения – пациенты с аденомами толстой кишки, сопоставимые по полу и возрасту. Материалом исследования являлись цельная кровь и биоптаты опухоли. Концентрацию галектинов 1 и 3 в крови определяли методом иммуноферментного анализа, содержание опухолевых галектин-1⁺ и галектин-3⁺ клеток – методом иммуногистохимии. Подсчет субпопуляций моноцитов крови выполняли методом проточной цитофлуориметрии, определение иммунофенотипов М1 (CD68⁺CD80⁺) и М2d (CD68⁺CD206⁺) макрофагов в опухолевой ткани – методом иммунофлуоресценции. Результаты исследования обрабатывали статистическими методами с применением программного пакета Jamovi 2.3.21 для Windows.

Результаты. У больных раком толстой кишки (РТК) установлена положительная связь между высокой плазменной концентрацией галектинов 1 и 3 и нарушением баланса моноцитов крови в виде снижения относительного содержания классических CD14⁺⁺CD16^– моноцитов и, напротив, увеличения численности неклассических CD14⁺ CD16⁺⁺ и переходных CD14⁺ CD16^– клеток. Относительное количество М1 (CD68⁺CD80⁺) и М2d (CD68⁺CD206⁺) макрофагов в образцах тканей РТК оказалось сопоставимым и не зависело от уровня галектинов 1 и 3 в крови и опухоли. У пациентов с аденомами толстой кишки преобладала М2d-субпопуляция опухоль-ассоциированных макрофагов (p = 0,031).

Заключение. У больных РТК галектины 1 и 3 оказывают модулирующее влияние на соотношение неклассических CD14⁺CD16⁺⁺, переходных CD14⁺CD16^– и классических CD14⁺⁺CD16^– моноцитов в крови и не влияют на формирование М1/М2d-экспрессионного профиля опухоль-ассоциированных макрофагов.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021;71(3):209–249. DOI: 10.3322/caac.21660.

2. Siegel R.L., Wagle N.S., Cercek A., Smith R.A., Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2023. CA Cancer J. Clin. 2023;73(3):233–254. DOI: 10.3322/caac.21772.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2022:239.

4. Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А., Стахеева М.Н., Патышева М.Р., Завьялова М.В. и др. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофагспецифичной терапии. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):61–74.

5. Chou F.C., Chen H.Y., Kuo C.C., Sytwu H.K. Role of galectins in tumors and in clinical immunotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(2):430. DOI: 10.3390/ijms19020430.

6. Orozco C.A., Martinez-Bosch N., Guerrero P.E., Vinaixa J., Dalotto-Moreno T., Iglesias M. et al. Targeting galectin-1 inhibits pancreatic cancer progression by modulating tumor-stroma crosstalk. Proc. Natl. Acad. Sciю USA. 2018;115(16):e3769– 778. DOI: 10.1073/pnas.1722434115.

7. Lin Y.H., Qiu D.C., Chang W.H., Yeh Y.Q., Jeng U.S., Liu F.T. et al. The intrinsically disordered N-terminal domain of galectin-3 dynamically mediates multisite self-association of the protein through fuzzy interactions. J. Biol. Chem. 2017;292(43):17845–17856. DOI: 10.1074/jbc.M117.802793.

8. Патышева М.Р., Стахеева М.Н., Ларионова И.В., Тарабановская Н.А., Григорьева Е.С., Слонимская Е.М. и др. Моноциты при злокачественных новообразованиях: перспективы и точки приложения для диагностики и терапии. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(1):60–75. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-1-60-75.

9. Zwager M.C., Bense R., Waaijer S., Qiu S.Q., Timmer-Bosscha H., de Vries E.G.E. et al. Assessing the role of tumour-associated macrophage subsets in breast cancer subtypes using digital image analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2023;198(1):11–22. DOI: 10.1007/s10549-022-06859-y.

10. Колобовникова Ю.В., Уразова О.И., Полетика В.С., Рейнгардт Г.В., Романова Е.В., Курносенко А.В., и др. Особенности экспрессии галектинов 1 и 3 при раке толстого кишечника во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами опухоли. Фундаментальная и клиническая медицина. 2021;6(4):45–53.

11. Ge X.N., Ha S.G., Liu F.T., Rao S.P., Sriramarao P. Eosinophil-expressed galectin-3 regulates cell trafficking and migration. Front. Pharmacol. 2013;4:37. DOI: 10.3389/fphar.2013.00037.

12. Cornejo-García J.A., Romano A., Guéant-Rodríguez R.M., Oussalah A., Blanca-López N., Gaeta F. et al. A non-synonymous polymorphism in galectin-3 lectin domain is associated with allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Pharmacogenomics J. 2016;16(1):79–82. DOI: 10.1038/tpj.2015.24.

13. Chetry M., Thapa S., Hu X., Song Y., Zhang J., Zhu H. et al. The role of galectins in tumor progression, treatment and prognosis of gynecological cancers. J. Cancer. 2018;9(24):4742– 4755. DOI: 10.7150/jca.23628.

14. Ito K., Stannard K., Gabutero E., Clark A.M., Neo S.Y., Onturk S. et al. Galectin-1 as a potent target for cancer therapy: role in the tumor microenvironment. Cancer Metastasis Rev. 2012;31(3–4):763–778. DOI: 10.1007/s10555-012-9388-2.

15. Iqbal A.J., Sampaio A.L.F., Maione F., Greco K.V., Niki T., Hirashima M. et al. Endogenous galectin-1 and acute inflammation: emerging notion of a galectin-9 pro-resolving effect. Am. J. Pathol. 2011;178(3):1201–1209. DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.11.073.

16. Rabinovich G.A., Conejo-García J.R.. Shaping the immune landscape in cancer by galectin-driven regulatory pathways. J. Mol. Biol. 2016;428(16):3266–3281. DOI: 10.1016/j.jmb.2016.03.021.

17. Якушина В.Д., Васильева О.А., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Савельева О.Е., Прохоренко Т.С. и др. Галектин-1: роль в формировании особенностей врожденного и приобретенного иммунитета. Медицинская иммунология. 2012;14(1-2):21–32. DOI: 10.15789/1563-0625-2012-1-2- 21-32.

18. Kianoush F., Nematollahi M., Waterfield J.D., Brunette D.M. Regulation of RAW264.7 macrophage polarization on smooth and rough surface topographies by galectin-3. J. Biomed. Mater. Res. A. 2017;105(9):2499–2509. DOI: 10.1002/jbm.a.36107.

19. Novak R., Dabelic S., Dumic J. Galectin-1 and galectin-3 expression profiles in classically and alternatively activated human macrophages. Biochim. Biophys. Acta. 2012;1820(9):1383– 1390. DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.11.014.

20. Dragomir A.C.D., Sun R., Choi H., Laskin J.D., Laskin D.L. Role of galectin-3 in classical and alternative macrophage activation in the liver following acetaminophen intoxication. J. Immunol. 2012;189(12):5934–5941. DOI: 10.4049/jimmunol.1201851.

21. Сарбаева Н.Н., Пономарева Ю.В., Милякова М.Н. Ма крофаги: разнообразие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами. Гены и клетки. 2016;11(1):9–17. DOI: 10.23868/gc120550.

22. Капитанова К.С., Науменко В.А., Гаранина А.С., Мельников П.А., Абакумов М.А., Алиева И.Б. Перспективы использования наночастиц для репрограммирования опухолевых макрофагов в иммунотерапии злокачественных новообразований. Биохимия. 2019;84(7):934–952. DOI: 10.1134/S0320972519070054.

23. Жгулева А.С., Зементова М.С., Сельков С.А., Соколов Д.И. Макрофаги М1/М2: происхождение, фенотип, способы получения, взаимодействие с естественными киллерами и трофобластом. Медицинская иммунология. 2024;26(3):425–448. DOI: 10.15789/1563-0625-MMO-2877.

24. Correa S.G., Sotomayor C.E., Aoki M.P., Maldonado C.A., Rabinovich G.A. Opposite effects of galectin-1 on alternative metabolic pathways of L-arginine in resident, inflammatory, and activated macrophages. Glycobiology. 2003;13(2):119– 128. DOI: 10.1093/glycob/cwg010.

25. Грачев А.Н., Самойлова Д.В., Рашидова М.А., Петренко А.А., Ковалева О.В. Макрофаги, ассоциированные с опухолью: современное состояние исследований и перспективы клинического использования. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(4):20–28.

26. Barrionuevo P., Beigier-Bompadre M., Ilarregui J.M., Toscano M.A., Bianco G.A., Isturiz M.A. et al. A novel function for galectin-1 at the crossroad of innate and adaptive immunity: galectin-1 regulates monocyte/macrophage physiology through a nonapoptotic ERK-dependent pathway. J. Immunol. 2007;178(1):436–445. DOI: 10.4049/jimmunol.178.1.436.

27. Baran B., Bechyne I., Siedlar M., Szpak K., Mytar B., Sroka J. et al. Blood monocytes stimulate migration of human pancreatic carcinoma cells in vitro: the role of tumour necrosis factor- alpha. Eur. J. Cell Biol. 2009;88(12):743–752. DOI: 10.1016/j.ejcb.2009.08.002.

28. Wu K., Lin K., Li X., Yuan X., Xu P., Ni P. et al. Redefining tumor-associated macrophage subpopulations and functions in the tumor microenvironment. Front. Immunol. 2020;11:1731. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01731.

29. Sindrilaru A., Peters T., Wieschalka S., Baican C., Baican A., Peter H. et al. An unrestrained proinflammatory M1 macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice. J. Clin. Invest. 2011;121(3):985–997. DOI: 10.1172/JCI44490.

30. Gong D., Shi W., Yi S., Chen H., Groffen J., Heisterkamp N. TGFβ signaling plays a critical role in promoting alternative macrophage activation. BMC Immunol. 2012;13:31. DOI: 10.1186/1471-2172-13-31.

31. Bill R., Wirapati P., Messemaker M., Roh W., Zitti B., Duval F. et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers. Science. 2023;381(6657):515–524. DOI: 10.1126/science.ade2292.

32. Jayasingam S.D., Citartan M., Thang T.H., Mat Zin A.A., Ang K.C., Ch’ng E.S. Evaluating the polarization of tumor-associated macrophages into M1 and M2 phenotypes in human cancer tissue: technicalities and challenges in routine clinical practice. Front. Oncol. 2020;24(9):1512. DOI: 10.3389/fonc.2019.01512.

33. Dunstan R.W., Wharton K.A., Quigley C., Lowe A. The use of immunohistochemistry for biomarker assessment – can it compete with other technologies? Toxicol. Pathol. 2011;39(6):988–1002. DOI: 10.1177/0192623311419163.

34. Da C., Mc K., Va M., An O., Yv B. CD68/macrosialin: not just a histochemical marker. Lab. Invest. 2017;97(1):4–13. DOI: 10.1038/labinvest.2016.116.

35. Fan W., Yang X., Huang F., Tong X., Zhu L. The Second Clinical Medical College ZCMU. Identification of CD206 as a potential biomarker of cancer stemlike cells and therapeutic agent in liver cancer. Oncology Letters. 2019;18(3):3218– 3226. DOI: 10.3892/ol.2019.10673.