Исследование молекулярных взаимодействий синтетических глюкокортикоидов с TRPM8 методом молекулярного докинга
https://doi.org/10.20538/1682-0363-2024-4-136-144
Аннотация
Цель: осуществление in silico скрининга взаимодействий синтетических глюкокортикоидов с TRPM8.
Материалы и методы. Информация о структуре лигандов была получена из базы данных химических соединений PubChem в sdf-формате. Модель белка TRPM8 загружена из базы данных AlphaFold Protein Structure Database (AlpahaFold ID: AF-Q7Z2QW). Предсказание молекулярных полостей и координат их центров осуществлялось на веб-сервере PrankWeb. Моделирование молекулярного взаимодействия проводили с использованием двух программ: AutoDock (генерация 100 эпох) и MOE (генерация 300 поз).
Результаты. В ходе проведения исследования выяснилось, что лиганды образуют стабильные комплексы с TRPM8, но при этом все, кроме беклометазона дипропионата, не взаимодействуют с аминокислотным остатком Tyr745 (ключевой сайт связывания для активации канала). Таким образом, можно полагать, что глюкокортикоиды, вероятнее всего, являются ингибиторами данного ионного канала. Из всех глюкокортикоидов особое внимание было уделено преднизолону, флунизолиду и будесониду, так как результаты молекулярного докинга этих молекул с использованием AutoDock и MOE демонстрируют сопоставимые данные.
Заключение. Полученные результаты позволяют взглянуть на терапевтический потенциал данных препаратов в аспекте их использования при лечении холод-индуцированной гиперреактивности дыхательных путей, а также расширяют потенциал их персонализированного применения в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.
Об авторах
П. Д. Тимкин
Амурская государственная медицинская академия (ГМА)
Россия
Россия
Тимкин Павел Дмитриевич – аспирант, кафедра химии,
675001, Амурская обл., г. Благовещенск, ул. Горького, 101
Д. Д. Котельников
Дальневосточный государственный аграрный университет (ГАУ)
Россия
Россия
Котельников Данил Дмитриевич – студент 2-го курса,
675000, Амурская обл., г. Благовещенск, ул. Политехническая, 86
Э. А. Тимофеев
Амурская государственная медицинская академия (ГМА)
Россия
Россия
Тимофеев Эдуард Андреевич – студент 5-го курса,
675001, Амурская обл., г. Благовещенск, ул. Горького, 101
Д. Е. Наумов
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания (ДНЦ ФПД)
Россия
Россия
Наумов Денис Евгеньевич – канд. мед. наук, зав. лабораторией молекулярных и трансляционных исследований,
675011, Амурская обл., г. Благовещенск, ул. Калинина, 22
Е. А. Бородин
Амурская государственная медицинская академия (ГМА)
Россия
Россия
Бородин Евгений Александрович – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой химии,
675001, Амурская обл., г. Благовещенск, ул. Горького, 101
Список литературы
1. Bidaux G., Sgobba M., Lemonnier L., Borowiec A.S., Noyer L., Jovanovic S. et al. Functional and modeling studies of the transmembrane region of the TRPM8 channel. Biophys J. 2015;109(9):1840–1851. DOI: 10.1016/j.bpj.2015.09.027.
2. Andersen H.H., Olsen R.V., Møller H.G., Eskelund P.W., Gazerani P., Arendt‐Nielsen L. A review of topical high‐concentration l‐menthol as a translational model of cold allodyn ia and hyperalgesia. Eur. J. Pain. 2013;18(3):315–325. DOI: 10.1002/j.1532-2149.2013.00380.x.
3. Diver M.M., Cheng Y., Julius D. Structural insights into TRPM8 inhibition and desensitization. Science. 2019;365(6460):1434– 1440. DOI: 10.1126/science.aax6672.
4. Key F.M., Abdul-Aziz M.A., Mundry R., Peter B.M., Sekar A., D’Amato M. et al. Human local adaptation of the TRPM8 cold receptor along a latitudinal cline. PLoS Genet. 2018;14(5);e1007298. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007298.
5. Sabnis A.S., Shadid M., Yost G.S., Reill C.A. Human lung epithelial cells express a functional cold-sensing TRPM8 variant. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008;39(4):466–474. DOI: 10.1165/rcmb.2007-0440oc.
6. Sevilla L.M., Jiménez-Panizo A., Alegre-Martí A., Estébanez-Perpiñá E., Caelles C., Pérez P. Glucocorticoid resistance: Interference between the glucocorticoid receptor and the MAPK signalling pathways. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(18):10049. DOI: 10.3390/ijms221810049.
7. Frank F., Ortlund E.A., Liu X. Structural insights into glucocorticoid receptor function. Biochem. Soc. Trans. 2021;49(5):2333–2343. DOI: 10.1042/bst20210419.
8. Méndez-Reséndiz K.A., Enciso-Pablo Ó., González-Ramírez R., Juárez-Contreras R., Rosenbaum T., Morales-Lázaro S.L. Steroids and TRP channels: A close relationship. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(11):3819. DOI: 10.3390/ijms21113819.
9. Borodin E., Leusova N., Chupalov A., Timkin P., Timofeev E., Kolosov V. et al. The strategy for searching of potential ligands for TRPM8 based on use of deep neural networks and intermolecular docking. Eur. Respir. J. 2021;58:PA2383. DOI: 10.1183/13993003.congress-2021.PA2383.
10. Latorre M., Novelli F., Vagaggini B., Braido F., Papi A., Sanduzzi A. et al. Differences in the efficacy and safety among inhaled corticosteroids (ics)/long-acting beta2-agonists (LABA) combinations in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): Role of ICS. Pulm. Pharmacol. Ther. 2015;30:44–50. DOI: 10.1016/j.pupt.2014.10.006.
11. Ramakrishnan S. Prednisolone for COPD exacerbations: Time for a rethink. ERJ Open Res. 2023;9(5):00464–2023. DOI: 10.1183/23120541.00464-2023.
12. Melani A.S. Flunisolide for the treatment of asthma. Expert Rev. Clin Pharmacol. 2014;7(3):251–258. DOI: 10.1586/17512433.2014.908117.
13. Doymaz S., Ahmed Y.E., Francois D., Pinto R., Gist R., Steinberg M. et al. Methylprednisolone, dexamethasone or hydrocortisone for acute severe pediatric asthma: does it matter? J. Asthma. 2021;59(3):590–596. DOI: 10.1080/02770903.2020.1870130.
14. Sellers A.R., Roddy M.R., Darville K.K., Sanchez-Teppa B., McKinley S.D., Sochet A.A. Dexamethasone for pediatric critical asthma: A multicenter descriptive study. J. Intensive Care Med. 2022;37(11):1520–1527. DOI: 10.1177/08850666221082540.
15. Kwda A., Gldc P., Baui B., Kasr K., Us H., Wijeratne S. et al. Effect of long term inhaled corticosteroid therapy on adrenal suppression, growth and bone health in children with asthma. BMC Pediatr. 2019;19(1):411. DOI: 10.1186/s12887-019-1760-8.
16. Allen D.B. Inhaled corticosteroids and endocrine effects in childhood. Endocrinology and Metabolism Endocrinol. Meta.b Clin. North. Am. 2020;49(4):651–665. DOI: 10.1016/j.ecl.2020.07.003.
17. Тальдаев А.Х., Никитин И.Д., Терехов Р.П., Селиванова И.А. Молекулярный докинг: методологические подходы к оценке рисков. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):206–210. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-206-210.
18. Jakubec D., Skoda P., Krivak R., Novotny M., Hoksza D. PrankWeb 3: accelerated ligand-binding site predictions for experimental and modelled protein structures. Nucleic Acids Res. 2022;50(W1). DOI: 10.1093/nar/gkac389.
19. Jendele L., Krivak R., Skoda P., Novotny M., Hoksza D. PrankWeb: A web server for ligand binding site prediction and visualization. Nucleic Acids Res. 2019;47(W1). DOI: 10.1093/nar/gkz424.
20. Krivák R., Hoksza D. P2Rank: Machine learning based tool for rapid and accurate prediction of ligand binding sites from protein structure. J. Cheminfor. 2018;10:39. DOI: 10.1186/s13321-018-0285-8.
21. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S. et al. AUTODOCK4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J. Comput. Chem. 2009;30(16):2785–2791. DOI: 10.1002/jcc.21256.
22. Velázquez-Libera J.L., Durán-Verdugo F., Valdés-Jiménez A., Núñez-Vivanco G., Caballero J. LigRMSD: a web server for automatic structure matching and RMSD calculations among identical and similar compounds in protein-ligand docking. Bioinformatics. 2020;36(9):2912–2914. DOI: 10.1093/bioinformatics/btaa018.
23. Castro-Alvarez A., Costa A., Vilarrasa J. The performance of several docking programs at reproducing protein–macrolide-like crystal structures. Molecules. 2017;22(1):136. DOI: 10.3390/molecules22010136.
24. Schrödinger L., DeLano W. PyMOL. 2020. URL: http://www.pymol.org/pymol
25. Malkia A., Pertusa M., Fernández-Ballester G., Ferrer-Montiel A., Viana F. Differential role of the menthol-binding residue Y745 in the antagonism of thermally gated TRPM8 channels. Mol. Pain. 2009;3(5):62. DOI: 10.1186/1744-8069-5-62.
26. Bertamino A., Ostacolo C., Medina A., Di Sarno V., Lauro G., Ciaglia T. et al. Exploration of TRPM8 binding sites by β-carboline-based antagonists and their in vitro characterization and in vivo analgesic activities. J. Med. Chem. 2020;3(17):9672– 9694. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00816.
27. Beccari A.R., Gemei M., Lo Monte M., Menegatti N., Fanton M., Pedretti A. et al. Novel selective, potent naphthyl TRPM8 antagonists identified through a combined ligandand structure-based virtual screening approach. Sci. Rep. 2017;7(1):10999. DOI: 10.1038/s41598-017-11194-0.
Рецензия
Для цитирования:
Тимкин П.Д., Котельников Д.Д., Тимофеев Э.А., Наумов Д.Е., Бородин Е.А. Исследование молекулярных взаимодействий синтетических глюкокортикоидов с TRPM8 методом молекулярного докинга. Бюллетень сибирской медицины. 2024;23(4):136-144. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2024-4-136-144
For citation:
Timkin P.D., Kotelnikov D.D., Timofeev E.A., Naumov D.E., Borodin E.A. Studying molecular interactions of synthetic glucocorticoids with TRPM8 by molecular docking. Bulletin of Siberian Medicine. 2024;23(4):136-144. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2024-4-136-144
Просмотров:
124
Послать статью по эл. почте 